Propranolol hydrochlorid v kombinaci se sintilimabem a chemoterapií na bázi platiny pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (BRIO)

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmkoli postupem souvisejícím s výzkumem podepište písemný informovaný souhlas
• Věk ≥18 let a ≤ 75 let
• ECOG PS skóre 0-1
• Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným nelokalizovatelným stadiem IIIB-IIIC, nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8th edition). Pacienti s neresekabilním IIIB-IIIC zahrnují rekurentní a primárně neresekabilní (operace a radikální souběžná chemoradioterapie) a stadium IV zahrnuje primární nebo rekurentní stadium IV, ale bez předchozí systémové terapie pokročilého/metastatického onemocnění.
• Chemoterapie a chemoradioterapie jsou povoleny jako neoadjuvantní/adjuvantní léčba, pokud je léčba dokončena alespoň 12 měsíců před diagnózou pokročilého nebo metastatického onemocnění
• U neskvamózního karcinomu nesmí existovat mutace citlivá na gen EGFR, fúze genu ALK nebo fúze genu ROS1
• Alespoň jedna zobrazovací měřitelná léze podle kritérií pro hodnocení účinnosti solidních nádorů (RECIST verze 1.1). Léze lokalizovaná v oblasti expozice předchozí radioterapii se považuje za měřitelnou, pokud je potvrzena progrese (do 28 dnů před prvním ošetřením)

• Subjekty s mozkovými metastázami, které jsou asymptomatické nebo jejichž symptomy se stabilizovaly lokální léčbou, mohou být zařazeny za předpokladu, že subjekt splňuje následující kritéria:

  1. Mít měřitelnou lézi mimo CNS.
  2. Žádné příznaky CNS nebo žádné zhoršení příznaků po dobu alespoň 2 týdnů.
  3. Není nutná žádná léčba glukokortikoidy nebo byla léčba glukokortikoidy přerušena během 7 dnů před první dávkou nebo byla dávka glukokortikoidů stabilní a snížena na méně než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávku) během 7 dnů před podáním první dávka

• Dodržujte následující laboratorní ukazatele (do 14 dnů před prvním ošetřením):

  1. Rutinní vyšetření krve: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l; hladina hemoglobinu ≥ 9,0 g/dl (žádná krevní transfuze nebo podání závislé na erytropoetinu do 7 dnů).
  2. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; ALT nebo AST ≤ 5 × ULN v případě pacientů s metastázami v játrech.
  3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance Cr ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) a výsledky rutinního testu moči ukazují protein v moči (UPRO) <2+ nebo 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g .
  4. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN během 7 dnů před studijní léčbou; pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v rozmezí antikoagulačního léku
• Srdeční funkce: klasifikace podle newyorské srdeční asociace (NYHA) < 3; ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; Základní EKG neukázalo žádné prodloužení intervalu PR ani atrioventrikulární blok
• U žen ve fertilním věku by měl být negativní těhotenský test v moči nebo séru získán do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku (1. den cyklu 1). Pokud nelze potvrdit negativní výsledek těhotenského testu z moči, bude požadován krevní těhotenský test. Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako ženy alespoň 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; pokud je početí ohroženo, všechny subjekty (muž nebo žena) jsou povinny používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % během léčebného období až do 120 dnů po ukončení léčby studovaným lékem (nebo 180 dny po podání léku na konci studie)

Kritéria vyloučení:

• Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii nebo příjem jiného hodnoceného léku, pokud se neúčastní observační klinické studie
• Před vystavením jakékoli anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 protilátkové terapii nebo jakékoli jiné protilátke nebo léku specificky zacíleném na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů
• Systémová léčba patentovanými čínskými léky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačními léky (včetně thiopeptidů, interferonů, interleukinů, kromě těch, které se používají lokálně ke kontrole hydrothoraxu nebo ascitu) během 2 týdnů před první dávkou
• Současné užívání perorálních nebo intravenózních betablokátorů (např. atenolol, bisoprolol, karvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol atd.) nelze bezpečně přejít na nebetablokátor

• Existují kontraindikace pro použití beta-blokátorů:

  1. Přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku.
  2. Bronchiální astma nebo riziko bronchospasmu.
  3. Ketoacidóza a metabolická acidóza.
  4. Těžká nebo symptomatická bradykardie (klidová srdeční frekvence ≤ 55 tepů/min), atrioventrikulární blok (II. a III. stupeň), sinusový blok, syndrom nemocného sinusového uzlu.
  5. Kardiogenní šok
  6. Pravostranná srdeční nedostatečnost v důsledku plicní hypertenze.
  7. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV).
  8. Hypotenze (systolický krevní tlak < 100 mmHg).
  9. Prodloužený půst.
  10. Závažné selhání periferního oběhu (např. gangréna).
  11. Symptomatické onemocnění periferních tepen nebo Raynaudův syndrom, neléčený feochromocytom.
  12. Nestabilní angina pectoris nebo variantní angina pectoris.
  13. Pacienti užívající rizatriptan-benzoát.
  14. Těžké astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
  15. Nekontrolovaný diabetes mellitus typu I nebo typu II (glykosylovaný hemoglobin [HbA1C] > 8,5 nebo glykémie nalačno > 160 mg/dl při screeningu).
  16. Současné užívání nebo během posledních 2 let nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu (NDCCB)
• Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída B nebo závažnější cirhóza
• Střevní obstrukce související s nádorem (do 3 měsíců před podpisem informovaného souhlasu) nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo rozsáhlé resekce střev (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
• Dokončení paliativní radioterapie do 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• S klinicky aktivní divertikulitidou, abdominálním abscesem, gastrointestinální obstrukcí
• Anamnéza zneužívání nebo závislosti na psychotropních látkách
• Známá přecitlivělost na aktivní složky nebo pomocné látky studovaného léku
• Známá anamnéza primární imunodeficience nebo prodělávání systémové léčby glukokortikoidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní léčby
• Použití imunosupresivních léků, s výjimkou topických glukokortikoidů nazální, inhalační nebo jinou cestou nebo fyziologických dávek systémových glukokortikoidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů), nebo použití hormonů k prevenci kontrastní senzibilizaci během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Neschopnost adekvátně se zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací vyvolaných intervencí (≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou slabosti nebo alopecie) před zahájením léčby
• Příjem živé oslabené vakcíny proti chřipce během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo plánovaný po dobu trvání studie (inaktivovaná injekční virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena až 4 týdny před první dávkou; živá oslabená chřipka však vakcína není povolena)
• Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání velkého chirurgického zákroku během studijní léčby; laparoskopická explorační operace během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Známé symptomatické metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami mohou být zařazeny do studie, pokud jsou klinicky stabilní (žádné známky progrese zobrazování po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou experimentální léčby, žádné známky nových mozkových metastáz nebo zvětšení velikosti před -existující mozkové metastázy potvrzené opakovaným zobrazením) a nevyžadují léčbu steroidy po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou experimentální léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na to, zda je klinicky stabilní.
• Přítomnost klinicky nekontrolovaného pleurálního výpotku nebo ascitu (mohou být přijati jedinci, kteří nevyžadují drenáž výpotku nebo kteří nemají významný nárůst výpotku po 3 dnech od ukončení drenáže)
• Pacienti s kostními metastázami s rizikem paraplegie
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo takové onemocnění v anamnéze během posledních 2 let (pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecia areata nebo Gravesovou chorobou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let, hypotyreóza vyžadující pouze substituční hormonální léčbu štítné žlázy a diabetes I. mellitus vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem)
• Je známo, že má aktivní tuberkulózu.
• Je známa historie alogenních transplantací orgánů a alogenních transplantací krvetvorných buněk
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV-pozitivní)
• Známý akutní nebo chronický aktivní virus hepatitidy B (HBsAg-pozitivní a HBVDNA virová zátěž ≥200 IU/ml nebo ≥10^3 kopií/ml) nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA-pozitivní)
• Aktivní infekce syfilis vyžadující léčbu
• Trpí intersticiálním plicním onemocněním vyžadujícím léčbu steroidními hormony
• Závažné infekce, které jsou aktivní nebo špatně klinicky kontrolované
• Závažné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, arteriální tromboembolismus, cerebrovaskulární tromboembolismus); angina pectoris vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání NYHA srdeční třídy 3 nebo 4; nebo nekontrolovaná hypertenze ≥3. třídy (diastolický krevní tlak ≥100 mm Hg nebo systolický krevní tlak ≥160 mm Hg) navzdory antihypertenzní léčbě

• Anamnéza jiných primárních malignit do 5 let, kromě:

  1. malignity, které byly v úplné remisi po dobu alespoň 2 let před zařazením do studie a u kterých nebyla během období studie vyžadována žádná jiná léčba.
  2. adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní névus bez známek recidivy onemocnění.
  3. adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Jiné akutní nebo chronické zdravotní stavy, psychiatrické poruchy nebo abnormální hodnoty laboratorních testů, které mohou vést ke zvýšenému riziku spojenému s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo interferovat s interpretací výsledků studie, a které podle úsudku zkoušejícího klasifikují pacienta jako nezpůsobilého k účasti v této studii.