Пропранолол гидрохлорид в комбинации с синтилимабом и химиотерапией на основе платины для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (BRIO)

Критерии включения:

• Подпишите письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием.
• Возраст ≥18 лет и ≤ 75 лет
• Оценка ECOG PS 0-1
• Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным нелокализованным IIIB-IIIC, IV стадией немелкоклеточного рака легкого (Международная ассоциация по изучению рака легких и Объединенный комитет по Американской классификации рака, 8-е издание). Пациенты с нерезектабельным IIIB-IIIC включают рецидивирующие и первично нерезектабельные (хирургическое вмешательство и радикальная одновременная химиолучевая терапия), а стадия IV включает первичную или рецидивирующую стадию IV, но без предшествующей системной терапии по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания.
• Химиотерапия и химиолучевая терапия разрешены в качестве неоадъювантной/адъювантной терапии, если лечение завершено не менее чем за 12 месяцев до постановки диагноза прогрессирующего или метастатического заболевания.
• Не должно быть мутации, чувствительной к гену EGFR, слияния генов ALK или слияния генов ROS1 при неплоскоклеточной карциноме.
• По крайней мере одно поражение, поддающееся измерению с помощью визуализации в соответствии с критериями оценки эффективности солидных опухолей (версия RECIST 1.1). Поражение, расположенное в области воздействия предыдущей лучевой терапии, считается измеримым, если прогрессирование подтверждено (в течение 28 дней до первого лечения).

• Субъекты с метастазами в головной мозг, которые не имеют симптомов или симптомы которых стабилизировались при местном лечении, могут быть зачислены при условии, что субъект соответствует следующим критериям:

  1. Имеют измеримое поражение за пределами ЦНС.
  2. Отсутствие симптомов со стороны ЦНС или ухудшение симптомов в течение как минимум 2 недель.
  3. Терапия глюкокортикоидами не требуется, или терапия глюкокортикоидами была прекращена в течение 7 дней до первой дозы, или доза глюкокортикоидов была стабильной и снижена до менее чем 10 мг/день преднизолона (или эквивалентной дозы) в течение 7 дней до первой дозы. первая доза

• Соблюдение следующих лабораторных показателей (в течение 14 дней до первой обработки):

  1. Рутинное исследование крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л; уровень гемоглобина ≥ 9,0 г/дл (без переливания крови или эритропоэтин-зависимого введения в течение 7 дней).
  2. Функция печени: общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени; АЛТ или АСТ ≤ 5 × ВГН в случае пациентов с метастазами в печень.
  3. Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс Cr ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта), а результаты рутинных анализов мочи показывают белок мочи (UPRO) <2+ или количественное определение белка мочи за 24 часа <1 г .
  4. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза выше ВГН или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН в течение 7 дней до исследуемого лечения; если субъект получает антикоагулянтную терапию, пока PT находится в пределах диапазона антикоагулянтного препарата
• Функция сердца: классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) <3; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; Исходная ЭКГ не показала удлинения интервала PR или атриовентрикулярной блокады.
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность должен быть получен в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата (день 1 цикла 1). Если отрицательный результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден, будет запрошен тест на беременность по крови. Женщины, не способные к деторождению, определяются как находящиеся в постменопаузе не менее 1 года или подвергшиеся хирургической стерилизации или гистерэктомии; если зачатие находится под угрозой, все субъекты (мужчины или женщины) должны использовать контрацепцию с годовой частотой неэффективности менее 1% в течение всего периода лечения до 120 дней после окончания лечения введением исследуемого препарата (или 180 дней). дней после введения препарата в конце исследования)

Критерий исключения:

• Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании или прием другого исследуемого препарата, за исключением случаев участия в обсервационном клиническом исследовании.
• Предшествующее воздействие любого анти-PD-1 или анти-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 терапии антителами или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек
• Системная терапия патентованными китайскими препаратами с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующими препаратами (включая тиопептиды, интерфероны, интерлейкины, кроме применяемых местно для контроля гидроторакса или асцита) в течение 2 недель до первой дозы
• Текущее использование пероральных или внутривенных бета-блокаторов (например, атенолол, бисопролол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол, соталол и т. д.) не может быть безопасно переведено на не-бета-блокаторы.

• Существуют противопоказания к применению бета-адреноблокаторов:

  1. Повышенная чувствительность к любому из компонентов продукта.
  2. Бронхиальная астма или риск развития бронхоспазма.
  3. Кетоацидоз и метаболический ацидоз.
  4. Выраженная или симптоматическая брадикардия (ЧСС в покое ≤55 ударов в минуту), атриовентрикулярная блокада (II и III степени), синусовая блокада, синдром слабости синусового узла.
  5. Кардиогенный шок
  6. Правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии.
  7. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV).
  8. Гипотензия (систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст.).
  9. Длительное голодание.
  10. Тяжелая недостаточность периферического кровообращения (например, гангрена).
  11. Симптоматическое заболевание периферических артерий или синдром Рейно, нелеченая феохромоцитома.
  12. Нестабильная стенокардия или вариантная стенокардия.
  13. Пациенты, принимающие ризатриптана бензоат.
  14. Тяжелая астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
  15. Неконтролируемый сахарный диабет I или II типа (гликозилированный гемоглобин [HbA1C] > 8,5 или уровень глюкозы в крови натощак > 160 мг/дл при скрининге).
  16. Использование в настоящее время или в течение последних 2 лет недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (NDCCB)
• Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или класс В по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз
• Связанная с опухолью кишечная непроходимость (в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия) или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе или обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит
• Завершение паллиативной лучевой терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• При клинически активном дивертикулите, абсцессе брюшной полости, желудочно-кишечной непроходимости
• Злоупотребление психотропными веществами или наркомания в анамнезе
• Известная гиперчувствительность к активным ингредиентам или вспомогательным веществам исследуемого препарата.
• Известная история первичного иммунодефицита или прохождение системной глюкокортикоидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии
• Использование иммуносупрессивных препаратов, за исключением местных глюкокортикоидов назальным, ингаляционным или другим путем или физиологических доз системных глюкокортикоидов (т. е. не более 10 мг/сут преднизона или эквивалентной дозы других глюкокортикоидов), или использование гормонов для профилактики контрастная сенсибилизация в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Неспособность адекватно восстановиться после любой токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством (≤ степени 1 или исходного уровня, за исключением слабости или алопеции) до начала лечения
• Получение живой аттенуированной гриппозной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или запланированное на время исследования (инактивированная инъекционная вирусная вакцина против сезонного гриппа разрешена за 4 недели до первой дозы; однако живая аттенуированная гриппозная прививка запрещена)
• Обширное хирургическое вмешательство (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в ожидании серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения; лапароскопическая диагностическая операция в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Известные симптоматические метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут быть включены в исследование, если они клинически стабильны (отсутствуют признаки прогрессирования визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы экспериментального лечения, нет признаков новых метастазов в головной мозг или увеличения размера прежних метастазов). - существующие метастазы в головной мозг, подтвержденные повторной визуализацией) и не требуют стероидной терапии в течение как минимум 14 дней до первой дозы экспериментального лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который следует исключить независимо от того, является ли он клинически стабильным.
• Наличие клинически неконтролируемого плеврального выпота или асцита (могут быть набраны субъекты, которым не требуется дренирование выпота или у которых не наблюдается значительного увеличения выпота через 3 дня после прекращения дренирования)
• Пациенты с метастазами в кости с риском развития параплегии
• Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание или такое заболевание в анамнезе в течение последних 2 лет (пациенты с витилиго, псориазом, очаговой алопецией или болезнью Грейвса, не нуждающиеся в системном лечении в течение последних 2 лет, гипотиреоз, требующий только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, и диабет I типа). сахарный диабет, требующий только заместительной терапии инсулином, могут быть зарегистрированы)
• Известно, что у него активный туберкулез.
• Известна история аллогенных трансплантаций органов и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ-положительный)
• Известный острый или хронический активный вирус гепатита В (HBsAg-положительный и вирусная нагрузка HBVDNA ≥200 МЕ/мл или ≥10^3 копий/мл) или острый или хронический активный вирус гепатита С (положительный на антитела к ВГС и положительный на РНК ВГС)
• Инфекция активного сифилиса, требующая лечения
• Страдают интерстициальным заболеванием легких, требующим терапии стероидными гормонами.
• Серьезные инфекции, которые активны или плохо контролируются клинически
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия); стенокардия, требующая лечения; симптоматическое заболевание периферических сосудов; застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по NYHA; или неконтролируемая гипертензия ≥3 класса (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивное лечение

• История других первичных злокачественных новообразований в течение 5 лет, кроме:

  1. злокачественные новообразования, которые находились в полной ремиссии в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и для которых не требовалось никакого другого лечения в течение периода исследования.
  2. адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественный невус без признаков рецидива заболевания.
  3. адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков рецидива заболевания
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
• Другие острые или хронические медицинские состояния, психические расстройства или аномальные результаты лабораторных исследований, которые могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов исследования и которые, по мнению исследователя, классифицируют пациента как неприемлемого для участия в этом исследовании.