盐酸普萘洛尔联合信迪利单抗和铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌 (BRIO)

纳入标准：

• 在任何研究相关程序之前签署书面知情同意书
• 年龄≥18岁且≤75岁
• ECOG PS 分数为 0-1
• 预计生存时间≥12周
• 经组织学或细胞学证实的不可定位 IIIB-IIIC 期、IV 期非小细胞肺癌患者（国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会，第 8 版）。 不可切除的 IIIB-IIIC 患者包括复发性和原发性不可切除（手术和根治性同步放化疗），IV 期包括原发性或复发性 IV 期但未接受过晚期/转移性疾病的全身治疗。
• 只要在诊断晚期或转移性疾病之前至少 12 个月完成治疗，就允许化疗和放化疗作为新辅助/辅助治疗
• 非鳞癌不得存在EGFR基因敏感突变、ALK基因融合或ROS1基因融合
• 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1 版）至少有一个影像学可测量病灶。 如果确认进展（在第一次治疗前 28 天内），位于先前放射治疗暴露区域的病灶被认为是可测量的

• 允许无症状或经局部治疗症状稳定的脑转移受试者入组，前提是该受试者符合以下标准：

  1. 中枢神经系统外有可测量的病变。
  2. 至少 2 周内没有中枢神经系统症状或症状没有恶化。
  3. 不需要糖皮质激素治疗，或首次给药前7天内已停止糖皮质激素治疗，或首次给药前7天内糖皮质激素剂量已稳定并减至低于10mg/天的泼尼松（或等效剂量）第一剂

• 满足以下实验室指标（首次治疗前14天内）：

  1. 血常规检查：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；血小板计数≥100×10^9/L；血红蛋白水平≥9.0g/dL（7天内未输血或促红细胞生成素依赖性给药）。
  2. 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；在无肝转移的情况下，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；肝转移患者的 ALT 或 AST ≤ 5 × ULN。
  3. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN或Cr清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式），且尿常规检查结果显示尿蛋白（UPRO）<2+或24小时尿蛋白定量<1g 。
  4. 凝血：研究治疗前 7 天内国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 倍 ULN 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 倍 ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 在抗凝药物的范围内
• 心功能：纽约心脏协会（NYHA）分级<3级；左心室射血分数（LVEF）≥50%；基线心电图未显示 PR 间期延长或房室传导阻滞
• 对于有生育能力的女性受试者，应在接受第一剂研究药物前 3 天内（第 1 周期的第 1 天）获得阴性尿液或血清妊娠测试。 如果无法确认尿妊娠试验结果为阴性，则需要进行血妊娠试验。 没有生育能力的女性被定义为绝经至少一年或接受过绝育手术或子宫切除术的女性；如果存在受孕风险，所有受试者（男性或女性）都必须在整个治疗期间采取避孕措施，年失败率低于 1%，直至治疗结束后给予研究药物后 120 天（或 180 天）。研究结束后给药的天数）

排除标准：

• 同时参与另一项介入性临床研究或接受另一种研究药物，除非参与观察性临床研究
• 既往接受过任何抗 PD-1 或​​抗 PD-L1、PD-L2、CD137、CTLA-4 抗体疗法，或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物
• 首次用药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药或免疫调节药物（包括硫肽、干扰素、白细胞介素，局部用于控制胸腹水的药物除外）的全身治疗
• 目前使用的口服或静脉注射β受体阻滞剂（例如阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔等）不能安全地转换为非β受体阻滞剂

• 使用β受体阻滞剂有禁忌症：

  1. 对产品的任何成分过敏。
  2. 支气管哮喘或支气管痉挛的风险。
  3. 酮症酸中毒和代谢性酸中毒。
  4. 严重或有症状的心动过缓（静息心率≤55bpm）、房室传导阻滞（II度和III度）、窦房结传导阻滞、病态窦房结综合征。
  5. 心源性休克
  6. 肺动脉高压导致右心功能不全。
  7. 充血性心力衰竭（III 级或 IV 级）。
  8. 低血压（收缩压<100 mmHg）。
  9. 长期禁食。
  10. 严重外周循环衰竭（例如坏疽）。
  11. 有症状的外周动脉疾病或雷诺综合征、未经治疗的嗜铬细胞瘤。
  12. 不稳定型心绞痛或变异型心绞痛。
  13. 服用苯甲酸利扎曲坦的患者。
  14. 严重哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）
  15. 未受控制的 I 型或 II 型糖尿病（筛查时糖化血红蛋白 [HbA1C] > 8.5 或空腹血糖 > 160 mg/dl）。
  16. 当前或过去 2 年内使用非二氢吡啶钙通道阻滞剂 (NDCCB)
• 肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或更严重的肝硬化
• 肿瘤相关性肠梗阻（签署知情同意书前3个月内）或有炎症性肠病或广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎
• 在首次服用研究药物前 7 天内完成姑息性放疗
• 患有临床活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻
• 精神药物滥用或成瘾史
• 已知对研究药物的活性成分或赋形剂过敏
• 已知原发性免疫缺陷病史或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 使用免疫抑制药物，不包括经鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的全身性糖皮质激素（即不超过 10 毫克/天的泼尼松或同等剂量的其他糖皮质激素），或使用激素来预防对比敏化，在第一次研究治疗剂量前 4 周内
• 在开始治疗之前未能从任何干预引起的毒性和/或并发症（≤ 1 级或基线，不包括虚弱或脱发）中充分恢复
• 在第一剂研究治疗药物之前 4 周内或计划在研究期间接受减毒活流感疫苗（在第一剂药物之前 4 周内允许接种针对季节性流感的灭活注射病毒疫苗；但是，减毒活流感疫苗不允许接种疫苗）
• 在首次服用研究治疗药物之前 4 周内进行过大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或在研究治疗期间预计进行大手术；在首次研究治疗药物给药前 2 周内进行过腹腔镜探查手术
• 已知有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者如果临床稳定（在第一次实验治疗剂量之前至少 4 周没有影像学进展的证据，没有新的脑转移的证据或前脑转移瘤大小增加的证据）可以参加试验。 -通过重复成像证实的现有脑转移）并且在第一次实验治疗剂量之前至少 14 天不需要类固醇治疗。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床是否稳定，都应排除癌性脑膜炎。
• 存在临床上不受控制的胸腔积液或腹水（可以招募不需要引流积液或停止引流3天后积液没有显着增加的受试者）
• 骨转移患者有截瘫风险
• 已知或疑似自身免疫性疾病或近2年内有此类疾病史（近2年内患有白癜风、银屑病、斑秃或格雷夫斯病且不需要全身治疗的患者、仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退症患者以及I型糖尿病患者）仅需要胰岛素替代治疗的糖尿病患者可以入组）
• 已知患有活动性结核病。
• 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植的历史
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 阳性）
• 已知急性或慢性活动性乙型肝炎病毒（HBsAg阳性且HBVDNA病毒载量≥200 IU/mL或≥10^3拷贝/mL）或急性或慢性活动性丙型肝炎病毒（HCV抗体阳性且HCV RNA阳性）
• 需要治疗的活动性梅毒感染
• 患有间质性肺病，需要类固醇激素治疗
• 临床上活跃或控制不佳的严重感染
• 严重心血管疾病（如心肌梗塞、动脉血栓栓塞、脑血管血栓栓塞）；需要治疗的心绞痛；有症状的周围血管疾病； NYHA 心脏 3 级或 4 级充血性心力衰竭；或尽管进行抗高血压治疗但仍无法控制的≥3级高血压（舒张压≥100毫米汞柱或收缩压≥160毫米汞柱）

• 5年内有其他原发恶性肿瘤病史，除外：

  1. 在入组前至少 2 年已完全缓解的恶性肿瘤，并且在研究期间不需要其他治疗。
  2. 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性痣，没有疾病复发的证据。
  3. 充分治疗的原位癌，没有疾病复发的证据
• 怀孕或哺乳期的女性患者
• 其他急性或慢性疾病、精神疾病或异常实验室测试值，可能导致与研究参与或研究药物给药相关的风险增加，或干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，将其分类患者没有资格参与本研究。