Propranololhydroklorid i kombinasjon med sintilimab og platinabasert kjemoterapi for behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft (BRIO)

Inklusjonskriterier:

• Signer et skriftlig informert samtykke før enhver forskningsrelatert prosedyre
• Alder ≥18 år og ≤ 75 år
• ECOG PS-score på 0-1
• Forventet overlevelsestid ≥ 12 uker
• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-lokaliserbart stadium IIIB-IIIC, stadium IV ikke-småcellet lungekreft (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. utgave). Pasienter med ikke-opererbar IIIB-IIIC inkluderer residiverende og primære ikke-operable (kirurgi og radikal samtidig kjemoradioterapi), og stadium IV inkluderer primær eller residiverende stadium IV, men uten forutgående systemisk terapi for avansert/metastatisk sykdom.
• Kjemoterapi og kjemoradioterapi er tillatt som neoadjuvant/adjuvant behandling så lenge behandlingen er fullført minst 12 måneder før diagnosen avansert eller metastatisk sykdom
• Det må ikke være noen EGFR-gensensitiv mutasjon, ALK-genfusjon eller ROS1-genfusjon i ikke-plateepitelkarsinom
• Minst én avbildende målbar lesjon i henhold til kriteriene for evaluering av effekten av solide svulster (RECIST versjon 1.1). En lesjon lokalisert i feltet av eksponering for tidligere strålebehandling anses som målbar hvis progresjon er bekreftet (innen 28 dager før første behandling)

• Pasienter med hjernemetastaser som er asymptomatiske eller hvis symptomer har stabilisert seg med lokal behandling, tillates registrert, forutsatt at forsøkspersonen oppfyller følgende kriterier:

  1. Har en målbar lesjon utenfor CNS.
  2. Ingen CNS-symptomer eller ingen forverring av symptomene i minst 2 uker.
  3. Ingen glukokortikoidbehandling er nødvendig, eller glukokortikoidbehandling har blitt avbrutt innen 7 dager før den første dosen, eller glukokortikoiddosen har vært stabil og redusert til mindre enn 10 mg/dag med prednison (eller tilsvarende dose) innen 7 dager før første dose

• Møt følgende laboratorieindikatorer (innen 14 dager før første behandling):

  1. Blod rutineundersøkelse: absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L; blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobinnivå ≥ 9,0 g/dL (ingen blodtransfusjon eller erytropoietinavhengig administrering innen 7 dager).
  2. Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN i fravær av levermetastaser; ALAT eller ASAT ≤ 5 × ULN når det gjelder pasienter med levermetastaser.
  3. Nyrefunksjon: serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ganger ULN eller Cr-clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-formel), og urinrutinetestresultater viser urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timers urinproteinkvantifisering <1g .
  4. Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ganger ULN eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN innen 7 dager før studiebehandling; hvis forsøkspersonen får antikoagulasjonsbehandling, så lenge PT er innenfor rekkevidden til antikoagulasjonsmidlet
• Hjertefunksjon: New York Heart Association (NYHA) klassifisering < 3; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon（LVEF）≥ 50%; Baseline EKG viste ingen PR-intervall forlenget eller atrioventrikulær blokkering
• For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør en negativ urin- eller serumgraviditetstest tas innen 3 dager før første dose av studiemedikamentet (dag 1 av syklus 1). Hvis et negativt resultat på uringraviditetstesten ikke kan bekreftes, vil det bli bedt om en blodgraviditetstest. Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som minst 1 år postmenopausale eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; hvis unnfangelse er i fare, er alle forsøkspersoner (mann eller kvinne) pålagt å bruke prevensjon med en årlig feilrate på mindre enn 1 % gjennom hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter avsluttet behandlingsadministrering av studiemedikamentet (eller 180 dager etter avsluttet studielegemiddeladministrasjon)

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie eller mottak av et annet undersøkelseslegemiddel, med mindre du deltar i en observasjons klinisk studie
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 antistoffterapi eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier
• Systemisk terapi med proprietære kinesiske medisiner med antitumorindikasjoner eller immunmodulerende legemidler (inkludert tiopeptider, interferoner, interleukiner, unntatt de som brukes lokalt for kontroll av hydrothorax eller ascites) innen 2 uker før første dose
• Nåværende bruk av orale eller intravenøse betablokkere (f.eks. atenolol, bisoprolol, karvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, etc.) kan ikke trygt byttes til en ikke-betablokker

• Det er kontraindikasjoner for bruk av betablokkere:

  1. Overfølsomhet overfor noen av komponentene i produktet.
  2. Bronkial astma eller risiko for bronkospasme.
  3. Ketoacidose og metabolsk acidose.
  4. Alvorlig eller symptomatisk bradykardi (hvilepuls ≤55 bpm), atrioventrikulær blokkering (grad II og III), sinusblokk, syk sinusknutesyndrom.
  5. Kardiogent sjokk
  6. Høyre hjertesvikt på grunn av pulmonal hypertensjon.
  7. Kongestiv hjertesvikt (klasse III eller IV).
  8. Hypotensjon (systolisk blodtrykk < 100 mmHg).
  9. Langvarig faste.
  10. Alvorlig perifer sirkulasjonssvikt (f.eks. koldbrann).
  11. Symptomatisk perifer arteriell sykdom eller Raynauds syndrom, ubehandlet feokromocytom.
  12. Ustabil angina eller variant angina.
  13. Pasienter på rizatriptanbenzoat.
  14. Alvorlig astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
  15. Ukontrollert diabetes mellitus type I eller type II (glykosylert hemoglobin [HbA1C] > 8,5 eller fastende blodsukker > 160 mg/dl ved screening).
  16. Nåværende bruk eller innen de siste 2 årene av en ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker (NDCCB)
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B eller mer alvorlig skrumplever
• Tumorrelatert tarmobstruksjon (innen 3 måneder før signering av informert samtykke) eller historie med inflammatorisk tarmsykdom eller omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon med kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt
• Fullføring av palliativ strålebehandling innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet
• Med klinisk aktiv divertikulitt, abdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon
• Historie om psykotropisk rusmisbruk eller avhengighet
• Kjent overfølsomhet overfor de aktive ingrediensene eller hjelpestoffene i studiemedisinen
• Kjent historie med primær immunsvikt eller gjennomgått systemisk glukokortikoidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi
• Bruk av immundempende legemidler, unntatt topikale glukokortikoider via nasale, inhalasjons- eller andre veier eller fysiologiske doser av systemiske glukokortikoider (dvs. ikke mer enn 10 mg/dag prednison eller en tilsvarende dose av andre glukokortikoider), eller bruk av hormoner for forebygging av kontrastsensibilisering, innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen
• Unnlatelse av å komme seg tilstrekkelig fra intervensjon-indusert toksisitet og/eller komplikasjoner (≤ grad 1 eller baseline, unntatt svakhet eller alopecia) før oppstart av behandling
• Mottak av levende svekket influensavaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen eller planlagt for varigheten av studien (inaktivert injiserbar viral vaksine mot sesonginfluensa er tillatt opptil 4 uker før første dose; levende svekket influensa er imidlertid tillatt vaksine er ikke tillatt)
• Større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller forventning om større kirurgi under studiebehandlingen; laparoskopisk eksplorativ kirurgi innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen
• Kjente symptomatiske CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan inkluderes i studien hvis de er klinisk stabile (ingen tegn på bildeprogresjon i minst 4 uker før den første dosen av den eksperimentelle behandlingen, ingen tegn på nye hjernemetastaser eller økning i størrelse av pre -eksisterende hjernemetastaser som bekreftet ved gjentatt bildebehandling) og krever ikke steroidbehandling i minst 14 dager før den første dosen av den eksperimentelle behandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som bør utelukkes uavhengig av om den er klinisk stabil.
• Tilstedeværelse av klinisk ukontrollert pleural effusjon eller ascites (individer kan rekrutteres som ikke trenger drenering av effusjonen eller som ikke har en signifikant økning i effusjonen etter 3 dager med opphør av drenering)
• Pasienter med benmetastaser med risiko for paraplegi
• Kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller historie med slik sykdom i løpet av de siste 2 årene (pasienter med vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller Graves sykdom som ikke har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, hypotyreose som kun krever tyreoideahormonerstatningsterapi, og type I diabetes mellitus som kun krever insulinerstatningsterapi kan bli registrert)
• Kjent for å ha aktiv tuberkulose.
• En historie med allogene organtransplantasjoner og allogene hematopoietiske stamcelletransplantasjoner er kjent
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV-positiv)
• Kjent akutt eller kronisk aktivt hepatitt B-virus (HBsAg-positiv og HBVDNA viral belastning ≥200 IE/mL eller ≥10^3 kopier/ml) eller akutt eller kronisk aktivt hepatitt C-virus (HCV-antistoffpositiv og HCV RNA-positiv)
• Aktiv syfilisinfeksjon som krever behandling
• Lider av interstitiell lungesykdom som krever steroidhormonbehandling
• Alvorlige infeksjoner som er aktive eller dårlig kontrollert klinisk
• Alvorlig kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli); angina pectoris som krever behandling; symptomatisk perifer vaskulær sykdom; NYHA hjerteklasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt; eller ukontrollert ≥klasse 3 hypertensjon (diastolisk blodtrykk ≥100 mm Hg eller systolisk blodtrykk ≥160 mm Hg) til tross for antihypertensiv behandling

• Historie med andre primære maligniteter innen 5 år, unntatt:

  1. maligniteter som har vært i fullstendig remisjon i minst 2 år før innmelding og som ingen annen behandling var nødvendig for i løpet av studieperioden.
  2. adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller ondartet nevus uten tegn på tilbakefall av sykdommen.
  3. tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på tilbakefall av sykdommen
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
• Andre akutte eller kroniske medisinske tilstander, psykiatriske lidelser eller unormale laboratorietestverdier som kan resultere i økt risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedisiner, eller forstyrre tolkningen av studieresultater, og som, etter etterforskerens vurdering, klassifiserer pasient som ikke kvalifisert for deltakelse i denne studien.