Clorhidrato de propranolol en combinación con sintilimab y quimioterapia basada en platino para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (BRIO)

Criterios de inclusión:

• Firmar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
• Edad ≥18 años y ≤ 75 años
• Puntuación ECOG PS de 0-1
• Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas
• Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IIIC, estadio IV no localizable confirmado histológica o citológicamente (Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto sobre la Clasificación Americana de Cánceres, 8.ª edición). Los pacientes con IIIB-IIIC irresecable incluyen recurrente y primario irresecable (cirugía y quimiorradioterapia radical concurrente), y el estadio IV incluye estadio IV primario o recurrente pero sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada/metastásica.
• La quimioterapia y la quimiorradioterapia están permitidas como tratamiento neoadyuvante/adyuvante siempre que el tratamiento se complete al menos 12 meses antes del diagnóstico de enfermedad avanzada o metastásica.
• No debe haber mutación sensible al gen EGFR, fusión del gen ALK o fusión del gen ROS1 en el carcinoma no escamoso
• Al menos una lesión medible por imagen según los criterios para la evaluación de la eficacia de los tumores sólidos (RECIST versión 1.1). Una lesión localizada en el campo de exposición a radioterapia previa se considera medible si se confirma progresión (dentro de los 28 días previos al primer tratamiento)

• Se permite la inscripción de sujetos con metástasis cerebrales que sean asintomáticos o cuyos síntomas se hayan estabilizado con tratamiento local, siempre que el sujeto cumpla con los siguientes criterios:

  1. Tener una lesión medible fuera del SNC.
  2. Sin síntomas del SNC o sin empeoramiento de los síntomas durante al menos 2 semanas.
  3. No se requiere terapia con glucocorticoides, o la terapia con glucocorticoides se suspendió dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, o la dosis de glucocorticoides se mantuvo estable y se redujo a menos de 10 mg/día de prednisona (o dosis equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis

• Cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio (dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento):

  1. Examen de sangre de rutina: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; nivel de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión de sangre o administración dependiente de eritropoyetina dentro de los 7 días).
  2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas; ALT o AST ≤ 5 × ULN en el caso de pacientes con metástasis hepáticas.
  3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​veces ULN o aclaramiento de Cr ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault), y los resultados de las pruebas de rutina de orina muestran proteína en orina (UPRO) <2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g .
  4. Coagulación: Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 veces ULN o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces ULN dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT esté dentro del rango del fármaco anticoagulante
• Función cardíaca: clasificación de la asociación cardíaca de Nueva York (NYHA) < 3; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%; El ECG basal no mostró prolongación del intervalo PR ni bloqueo auriculoventricular
• Para las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1 del Ciclo 1). Si no se puede confirmar un resultado negativo de la prueba de embarazo en orina, se solicitará una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres que no están en edad fértil se definen como posmenopáusicas de al menos 1 año o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía; si la concepción está en riesgo, todos los sujetos (hombres o mujeres) deben usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso anual de menos del 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la administración del fármaco del estudio al final del tratamiento (o 180 días después de la administración del fármaco al final del estudio)

Criterio de exclusión:

• Participación simultánea en otro estudio clínico intervencionista o recepción de otro fármaco en investigación, a menos que participe en un estudio clínico observacional
• Exposición previa a cualquier terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
• Terapia sistémica con medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluidos tiopéptidos, interferones, interleucinas, excepto los utilizados localmente para el control del hidrotórax o la ascitis) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis
• El uso actual de betabloqueantes orales o intravenosos (p. ej., atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, etc.) no se puede cambiar de manera segura a un no betabloqueante.

• Existen contraindicaciones para el uso de betabloqueantes:

  1. Hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto.
  2. Asma bronquial o riesgo de broncoespasmo.
  3. Cetoacidosis y acidosis metabólica.
  4. Bradicardia grave o sintomática (frecuencia cardíaca en reposo ≤55 lpm), bloqueo auriculoventricular (grados II y III), bloqueo sinusal, síndrome del nódulo sinusal enfermo.
  5. Shock cardiogénico
  6. Insuficiencia cardiaca derecha por hipertensión pulmonar.
  7. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV).
  8. Hipotensión (presión arterial sistólica < 100 mmHg).
  9. Ayuno prolongado.
  10. Insuficiencia circulatoria periférica grave (p. ej., gangrena).
  11. Enfermedad arterial periférica sintomática o síndrome de Raynaud, feocromocitoma no tratado.
  12. Angina inestable o angina variante.
  13. Pacientes en tratamiento con benzoato de rizatriptán.
  14. Asma grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  15. Diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada (hemoglobina glicosilada [HbA1C] > 8,5 o glucemia en ayunas > 160 mg/dl en la selección).
  16. Uso actual o en los últimos 2 años de un bloqueador de los canales de calcio no dihidropiridínico (NDCCB)
• Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o clase B de Child-Pugh o cirrosis más grave
• Obstrucción intestinal relacionada con el tumor (dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado) o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal extensa con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa
• Finalización de la radioterapia paliativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Con diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal
• Antecedentes de abuso o adicción a sustancias psicotrópicas
• Hipersensibilidad conocida a los ingredientes activos o excipientes del fármaco del estudio
• Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria o en tratamiento con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor
• Uso de medicamentos inmunosupresores, excluyendo glucocorticoides tópicos por vía nasal, inhalatoria u otras vías o dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros glucocorticoides), o uso de hormonas para la prevención de sensibilización al contraste, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Fracaso en la recuperación adecuada de cualquier toxicidad y/o complicaciones inducidas por la intervención (≤ grado 1 o basal, excluyendo debilidad o alopecia) antes del inicio del tratamiento
• Recepción de vacuna viva atenuada contra la influenza dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o prevista para la duración del estudio (la vacuna viral inyectable inactivada contra la influenza estacional está permitida hasta 4 semanas antes de la primera dosis; sin embargo, la vacuna viva atenuada contra la influenza la vacuna no está permitida)
• Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio; cirugía exploratoria laparoscópica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Metástasis del SNC sintomáticas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden inscribirse en el ensayo si están clínicamente estables (sin evidencia de progresión de imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento experimental, sin evidencia de nuevas metástasis cerebrales o aumento en el tamaño de pre -metástasis cerebrales existentes confirmadas por imágenes repetidas) y no requieren terapia con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento experimental. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que debe excluirse independientemente de que sea clínicamente estable.
• Presencia de derrame pleural clínicamente no controlado o ascitis (se pueden reclutar sujetos que no requieran drenaje del derrame o que no tengan un aumento significativo del derrame después de 3 días de la interrupción del drenaje)
• Pacientes con metástasis óseas con riesgo de paraplejia
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada o antecedentes de dicha enfermedad en los últimos 2 años (pacientes con vitiligo, psoriasis, alopecia areata o enfermedad de Graves que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que requiere solo terapia de reemplazo de hormona tiroidea y diabetes tipo I mellitus que solo requiere terapia de reemplazo de insulina puede inscribirse)
• Se sabe que tiene tuberculosis activa.
• Se conoce un historial de alotrasplantes de órganos y alotrasplantes de células madre hematopoyéticas.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH-positivo)
• Virus de la hepatitis B activo agudo o crónico conocido (HBsAg-positivo y carga viral de HBVDNA ≥200 UI/mL o ≥10^3 copias/mL) o virus de la hepatitis C activo agudo o crónico (anticuerpo VHC positivo y ARN del VHC positivo)
• Infección por sífilis activa que requiere tratamiento
• Sufre de enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia con hormonas esteroides
• Infecciones graves activas o mal controladas clínicamente
• Enfermedad cardiovascular grave (p. ej., infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular); angina de pecho que requiere tratamiento; enfermedad vascular periférica sintomática; insuficiencia cardiaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA; o hipertensión ≥ clase 3 no controlada (presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg o presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg) a pesar del tratamiento antihipertensivo

• Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias en los últimos 5 años, excepto:

  1. neoplasias malignas que han estado en remisión completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y para las cuales no se requirió otro tratamiento durante el período de estudio.
  2. cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o nevus maligno sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
  3. carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores anormales de las pruebas de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de la medicación del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, clasifiquen a los paciente como no elegible para participar en este estudio.