Cloridrato de propranolol em combinação com sintilimabe e quimioterapia à base de platina para tratamento de câncer avançado de pulmão de células não pequenas (BRIO)

Critério de inclusão:

• Assine um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado à pesquisa
• Idade ≥18 anos e ≤ 75 anos
• Pontuação ECOG PS de 0-1
• Tempo de sobrevida esperado ≥ 12 semanas
• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não localizável em estágio IIIB-IIIC, estágio IV, histológica ou citologicamente confirmado (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8th edition). Pacientes com IIIB-IIIC irressecável incluem irressecável recorrente e primário (cirurgia e quimiorradioterapia radical concomitante), e estágio IV inclui estágio IV primário ou recorrente, mas sem terapia sistêmica prévia para doença avançada/metastática.
• Quimioterapia e quimiorradioterapia são permitidas como tratamento neoadjuvante/adjuvante, desde que o tratamento seja concluído pelo menos 12 meses antes do diagnóstico de doença avançada ou metastática
• Não deve haver mutação sensível ao gene EGFR, fusão do gene ALK ou fusão do gene ROS1 no carcinoma não escamoso
• Pelo menos uma lesão mensurável por imagem de acordo com os critérios para avaliação da eficácia de tumores sólidos (RECIST versão 1.1). Uma lesão localizada no campo de exposição à radioterapia prévia é considerada mensurável se a progressão for confirmada (nos 28 dias anteriores ao primeiro tratamento)

• Indivíduos com metástases cerebrais que são assintomáticos ou cujos sintomas se estabilizaram com tratamento local podem ser inscritos, desde que o indivíduo atenda aos seguintes critérios:

  1. Ter uma lesão mensurável fora do SNC.
  2. Sem sintomas do SNC ou sem agravamento dos sintomas por pelo menos 2 semanas.
  3. Nenhuma terapia com glicocorticóides é necessária, ou a terapia com glicocorticóides foi descontinuada dentro de 7 dias antes da primeira dose, ou a dosagem de glicocorticóide foi estável e reduzida para menos de 10 mg/dia de prednisona (ou dose equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira dose

• Conheça os seguintes indicadores laboratoriais (dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento):

  1. Exame de sangue de rotina: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; nível de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue ou administração dependente de eritropoetina em 7 dias).
  2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas; ALT ou AST ≤ 5 × LSN no caso de pacientes com metástases hepáticas.
  3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de Cr ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) e os resultados dos testes de urina de rotina mostram proteína na urina (UPRO) <2+ ou quantificação de proteína na urina de 24 horas <1g .
  4. Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes LSN ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes LSN dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo; se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa do medicamento anticoagulante
• Função cardíaca: classificação da New York Heart Association (NYHA) < 3; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; O ECG basal não mostrou prolongamento do intervalo PR ou bloqueio atrioventricular
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo na urina ou no soro deve ser obtido dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo (Dia 1 do Ciclo 1). Se um resultado negativo do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado, será solicitado um teste de gravidez no sangue. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como tendo pelo menos 1 ano de pós-menopausa ou tendo sido submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; se a concepção estiver em risco, todos os indivíduos (homens ou mulheres) são obrigados a usar contracepção com uma taxa de falha anual de menos de 1% durante o período de tratamento até 120 dias após a administração do medicamento do estudo no final do tratamento (ou 180 dias após a administração do medicamento no final do estudo)

Critério de exclusão:

• Participação concomitante em outro estudo clínico intervencionista ou recebimento de outro medicamento experimental, a menos que participe de um estudo clínico observacional
• Exposição prévia a qualquer terapia de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
• Terapia sistêmica com medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais ou medicamentos imunomoduladores (incluindo tiopeptídeos, interferons, interleucinas, exceto aqueles usados ​​localmente para o controle de hidrotórax ou ascite) dentro de 2 semanas antes da primeira dose
• O uso atual de betabloqueadores orais ou intravenosos (por exemplo, atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, etc.) não pode ser substituído com segurança por um não betabloqueador

• Existem contra-indicações para o uso de betabloqueadores:

  1. Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto.
  2. Asma brônquica ou risco de broncoespasmo.
  3. Cetoacidose e acidose metabólica.
  4. Bradicardia grave ou sintomática (frequência cardíaca em repouso ≤55bpm), bloqueio atrioventricular (graus II e III), bloqueio sinusal, síndrome do nódulo sinusal doente.
  5. Choque cardiogênico
  6. Insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar.
  7. Insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV).
  8. Hipotensão (pressão arterial sistólica < 100 mmHg).
  9. Jejum prolongado.
  10. Insuficiência circulatória periférica grave (por exemplo, gangrena).
  11. Doença arterial periférica sintomática ou síndrome de Raynaud, feocromocitoma não tratado.
  12. Angina instável ou angina variante.
  13. Pacientes em uso de benzoato de rizatriptano.
  14. Asma grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
  15. Diabetes melito tipo I ou tipo II não controlado (hemoglobina glicosilada [HbA1C] > 8,5 ou glicemia de jejum > 160 mg/dl na triagem).
  16. Uso atual ou nos últimos 2 anos de um bloqueador de canal de cálcio não diidropiridínico (NDCCB)
• Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh classe B ou cirrose mais grave
• Obstrução intestinal relacionada ao tumor (dentro de 3 meses antes da assinatura do consentimento informado) ou história de doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa
• Conclusão da radioterapia paliativa dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Com diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal
• História de abuso ou dependência de substâncias psicotrópicas
• Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes ativos ou excipientes do medicamento em estudo
• História conhecida de imunodeficiência primária ou em tratamento sistêmico com glicocorticóides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora
• Uso de drogas imunossupressoras, excluindo glicocorticóides tópicos por via nasal, inalatória ou outras vias ou doses fisiológicas de glicocorticóides sistêmicos (ou seja, não mais que 10 mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outros glicocorticóides), ou uso de hormônios para a prevenção de sensibilização ao contraste, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Falha na recuperação adequada de qualquer toxicidade induzida por intervenção e/ou complicações (≤ grau 1 ou basal, excluindo fraqueza ou alopecia) antes do início do tratamento
• Recebimento de vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou planejada para a duração do estudo (vacina viral injetável inativada contra influenza sazonal é permitida até 4 semanas antes da primeira dose; entretanto, vacina viva atenuada contra influenza vacina não é permitida)
• Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo; cirurgia exploratória laparoscópica dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Metástases sintomáticas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser incluídos no estudo se estiverem clinicamente estáveis ​​(sem evidência de progressão de imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental, sem evidência de novas metástases cerebrais ou aumento no tamanho de pré -metástases cerebrais existentes conforme confirmado por imagem repetida) e não requerem terapia com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que deve ser excluída independentemente de ser clinicamente estável.
• Presença de derrame pleural clinicamente descontrolado ou ascite (podem ser recrutados indivíduos que não necessitem de drenagem do derrame ou que não apresentem aumento significativo do derrame após 3 dias da interrupção da drenagem)
• Pacientes com metástases ósseas em risco de paraplegia
• Doença autoimune conhecida ou suspeita ou história de tal doença nos últimos 2 anos (pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia areata ou doença de Graves que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição de hormônio tireoidiano e diabetes tipo I mellitus requerendo apenas terapia de reposição de insulina pode ser inscrito)
• Conhecido por ter tuberculose ativa.
• Uma história de transplantes alogênicos de órgãos e transplantes alogênicos de células-tronco hematopoiéticas é conhecida
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV positivo)
• Vírus da hepatite B ativo agudo ou crônico conhecido (HBsAg-positivo e carga viral do HBVDNA ≥200 UI/mL ou ≥10^3 cópias/mL) ou vírus da hepatite C ativo agudo ou crônico (positivo para anticorpos do VHC e positivo para RNA do VHC)
• Infecção por sífilis ativa que requer tratamento
• Sofre de doença pulmonar intersticial que requer terapia com hormônio esteróide
• Infecções graves ativas ou mal controladas clinicamente
• Doença cardiovascular grave (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular); angina pectoris que requer tratamento; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA; ou hipertensão ≥classe 3 não controlada (pressão arterial diastólica ≥100 mm Hg ou pressão arterial sistólica ≥160 mm Hg) apesar do tratamento anti-hipertensivo

• História de outras malignidades primárias em 5 anos, exceto:

  1. neoplasias malignas que estiveram em remissão completa por pelo menos 2 anos antes da inscrição e para as quais nenhum outro tratamento foi necessário durante o período do estudo.
  2. câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou nevo maligno sem evidência de recorrência da doença.
  3. carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de recorrência da doença
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
• Outras condições médicas agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou valores anormais de testes laboratoriais que podem resultar em aumento do risco associado à participação no estudo ou administração da medicação do estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e que, no julgamento do investigador, classificam a paciente como inelegível para participação neste estudo.