Propranololhydroklorid i kombination med Sintilimab och platinabaserad kemoterapi för behandling av avancerad icke-småcellig lungcancer (BRIO)

Inklusionskriterier:

• Underteckna ett skriftligt informerat samtycke före ett forskningsrelaterat förfarande
• Ålder ≥18 år och ≤ 75 år
• ECOG PS-resultatet 0-1
• Förväntad överlevnadstid ≥ 12 veckor
• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-lokaliserbar stadium IIIB-IIIC, stadium IV icke-småcellig lungcancer (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8:e upplagan). Patienter med icke-opererbar IIIB-IIIC inkluderar återkommande och primär icke-opererbar (kirurgi och radikal samtidig kemoradioterapi), och stadium IV inkluderar primärt eller återkommande stadium IV men utan föregående systemisk terapi för avancerad/metastaserande sjukdom.
• Kemoterapi och kemoradioterapi är tillåtna som neoadjuvant/adjuvant behandling så länge behandlingen är avslutad minst 12 månader före diagnosen avancerad eller metastaserad sjukdom
• Det får inte finnas någon EGFR-genkänslig mutation, ALK-genfusion eller ROS1-genfusion i icke skivepitelcancer
• Minst en avbildande mätbar lesion enligt kriterierna för utvärdering av effekten av solida tumörer (RECIST version 1.1). En lesion som ligger inom området för exponering för tidigare strålbehandling anses mätbar om progression bekräftas (inom 28 dagar före den första behandlingen)

• Försökspersoner med hjärnmetastaser som är asymtomatiska eller vars symtom har stabiliserats med lokal behandling tillåts inskrivas, förutsatt att patienten uppfyller följande kriterier:

  1. Har en mätbar lesion utanför CNS.
  2. Inga CNS-symtom eller ingen försämring av symtomen under minst 2 veckor.
  3. Ingen glukokortikoidbehandling krävs, eller så har glukokortikoidbehandlingen avbrutits inom 7 dagar före den första dosen, eller så har glukokortikoiddosen varit stabil och reducerad till mindre än 10 mg/dag av prednison (eller motsvarande dos) inom 7 dagar före första dosen

• Uppfyll följande laboratorieindikatorer (inom 14 dagar före den första behandlingen):

  1. Rutinundersökning av blod: absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobinnivå ≥ 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller erytropoietinberoende administrering inom 7 dagar).
  2. Leverfunktion: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN i frånvaro av levermetastaser; ALAT eller ASAT ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser.
  3. Njurfunktion: serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​gånger ULN eller Cr-clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-formeln), och urinrutintestresultat visar urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering <1g .
  4. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gånger ULN eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN inom 7 dagar före studiebehandling; om patienten får antikoagulantbehandling, så länge som PT är inom intervallet för det antikoagulerande läkemedlet
• Hjärtfunktion: New York Heart Association (NYHA) klassificering < 3; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; Baslinje-EKG visade inget förlängt PR-intervall eller atrioventrikulärt block
• För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ett negativt urin- eller serumgraviditetstest göras inom 3 dagar innan man får den första dosen av studieläkemedlet (dag 1 av cykel 1). Om ett negativt uringraviditetstest inte kan bekräftas kommer ett blodgraviditetstest att begäras. Kvinnor som inte är fertila definieras som att de är minst 1 år postmenopausala eller som har genomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; om befruktning är i riskzonen måste alla försökspersoner (män eller kvinnor) använda preventivmedel med en årlig misslyckandefrekvens på mindre än 1 % under hela behandlingsperioden upp till 120 dagar efter avslutad behandling av studieläkemedlet (eller 180 dagar efter avslutad studieläkemedelsadministrering)

Exklusions kriterier:

• Samtidigt deltagande i en annan interventionell klinisk studie eller mottagande av ett annat prövningsläkemedel, såvida inte deltagande i en observationsstudie
• Tidigare exponering för anti-PD-1 eller anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 antikroppsterapi eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar
• Systemisk terapi med proprietära kinesiska läkemedel med antitumörindikationer eller immunmodulerande läkemedel (inklusive tiopeptider, interferoner, interleukiner, förutom de som används lokalt för kontroll av hydrothorax eller ascites) inom 2 veckor före den första dosen
• Nuvarande användning av orala eller intravenösa betablockerare (t.ex. atenolol, bisoprolol, karvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, etc.) kan inte säkert bytas till en icke-betablockerare

• Det finns kontraindikationer för användning av betablockerare:

  1. Överkänslighet mot någon av komponenterna i produkten.
  2. Bronkialastma eller risk för bronkospasm.
  3. Ketoacidos och metabolisk acidos.
  4. Allvarlig eller symptomatisk bradykardi (vilopuls ≤55 slag per minut), atrioventrikulärt block (grad II och III), sinusblock, syndrom med sjuk sinusknuta.
  5. Kardiogen chock
  6. Höger hjärtinsufficiens på grund av pulmonell hypertoni.
  7. Kongestiv hjärtsvikt (klass III eller IV).
  8. Hypotension (systoliskt blodtryck < 100 mmHg).
  9. Långvarig fasta.
  10. Allvarlig perifer cirkulationssvikt (t.ex. kallbrand).
  11. Symtomatisk perifer artärsjukdom eller Raynauds syndrom, obehandlat feokromocytom.
  12. Instabil angina eller variant angina.
  13. Patienter på rizatriptanbensoat.
  14. Svår astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
  15. Okontrollerad diabetes mellitus typ I eller typ II (glykosylerat hemoglobin [HbA1C] > 8,5 eller fasteblodsocker > 160 mg/dl vid screening).
  16. Nuvarande användning eller inom de senaste 2 åren av en icke-dihydropyridin kalciumkanalblockerare (NDCCB)
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klass B eller svårare cirros
• Tumörrelaterad tarmobstruktion (inom 3 månader före undertecknandet av det informerade samtycket) eller historia av inflammatorisk tarmsjukdom eller omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit
• Avslutad palliativ strålbehandling inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Med kliniskt aktiv divertikulit, bukböld, gastrointestinala obstruktion
• Historik om missbruk eller beroende av psykotropa droger
• Känd överkänslighet mot de aktiva ingredienserna eller hjälpämnena i studieläkemedlet
• Känd historia av primär immunbrist eller genomgått systemisk glukokortikoidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi
• Användning av immunsuppressiva läkemedel, exklusive topikala glukokortikoider via nasala, inhalations- eller andra vägar eller fysiologiska doser av systemiska glukokortikoider (d.v.s. högst 10 mg/dag av prednison eller en motsvarande dos av andra glukokortikoider), eller användning av hormoner för att förebygga kontrastsensibilisering, inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Underlåtenhet att återhämta sig adekvat från någon interventionsinducerad toxicitet och/eller komplikationer (≤ grad 1 eller baseline, exklusive svaghet eller alopeci) innan behandlingen påbörjas
• Mottagande av levande försvagat influensavaccin inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller planerat under studiens varaktighet (inaktiverat injicerbart virusvaccin mot säsongsinfluensa är tillåtet upp till 4 veckor före den första dosen; dock levande försvagad influensa vaccin är inte tillåtet)
• Större operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller förväntan om större operation under studiebehandlingen; laparoskopisk explorativ kirurgi inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Kända symtomatiska CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan inkluderas i prövningen om de är kliniskt stabila (inga tecken på avbildningsprogression under minst 4 veckor före den första dosen av den experimentella behandlingen, inga tecken på nya hjärnmetastaser eller ökning i storlek av pre -befintliga hjärnmetastaser som bekräftats av upprepad bildbehandling) och kräver inte steroidbehandling under minst 14 dagar före den första dosen av den experimentella behandlingen. Detta undantag omfattar inte karcinomatös meningit, som bör uteslutas oavsett om den är kliniskt stabil.
• Förekomst av kliniskt okontrollerad pleurautgjutning eller ascites (försökspersoner kan rekryteras som inte behöver dränera utgjutningen eller som inte har en signifikant ökning av utgjutningen efter 3 dagars upphörande av dräneringen)
• Patienter med benmetastaser riskerar att drabbas av paraplegi
• Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller historia av sådan sjukdom inom de senaste 2 åren (patienter med vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller Graves sjukdom som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren, hypotyreos som endast kräver sköldkörtelhormonersättningsterapi och typ I-diabetes mellitus som endast kräver insulinersättningsterapi kan inskrivas)
• Känd för att ha aktiv tuberkulos.
• En historia av allogena organtransplantationer och allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer är känd
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (HIV-positiv)
• Känt akut eller kroniskt aktivt hepatit B-virus (HBsAg-positiv och HBVDNA-virusmängd ≥200 IE/mL eller ≥10^3 kopior/mL) eller akut eller kroniskt aktivt hepatit C-virus (HCV-antikroppspositiv och HCV RNA-positiv)
• Aktiv syfilisinfektion som kräver behandling
• Lider av interstitiell lungsjukdom som kräver steroidhormonbehandling
• Allvarliga infektioner som är aktiva eller dåligt kontrollerade kliniskt
• Allvarlig kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, arteriell tromboembolism, cerebrovaskulär tromboembolism); angina pectoris som kräver behandling; symptomatisk perifer vaskulär sjukdom; NYHA hjärtklass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt; eller okontrollerad ≥klass 3 hypertoni (diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg eller systoliskt blodtryck ≥160 mm Hg) trots antihypertensiv behandling

• Historik av andra primära maligniteter inom 5 år, förutom:

  1. maligniteter som har varit i fullständig remission i minst 2 år före inskrivningen och för vilka ingen annan behandling krävdes under studieperioden.
  2. adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller maligna nevus utan tecken på att sjukdomen återkommer.
  3. adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på återfall av sjukdomen
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
• Andra akuta eller kroniska medicinska tillstånd, psykiatriska störningar eller onormala laboratorietestvärden som kan resultera i ökad risk förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiemedicin, eller stör tolkningen av studieresultat, och som, enligt utredarens bedömning, klassificerar patienten som olämplig för deltagande i denna studie.