Propranololhydrochloride in combinatie met sintilimab en op platina gebaseerde chemotherapie voor de behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker (BRIO)

Inclusiecriteria:

• Onderteken een schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een onderzoeksgerelateerde procedure
• Leeftijd ≥18 jaar en ≤ 75 jaar oud
• ECOG PS-score van 0-1
• Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken
• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde niet-lokaliseerbare stadium IIIB-IIIC, stadium IV niet-kleincellige longkanker (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8e editie). Patiënten met inoperabele IIIB-IIIC omvatten recidiverende en primaire inoperabele (chirurgie en gelijktijdige radicale chemoradiotherapie), en stadium IV omvat primair of recidiverend stadium IV maar zonder voorafgaande systemische therapie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
• Chemotherapie en chemoradiotherapie zijn toegestaan ​​als neoadjuvante/adjuvante behandeling zolang de behandeling ten minste 12 maanden voorafgaand aan de diagnose van gevorderde of gemetastaseerde ziekte is afgerond
• Er mag geen EGFR-gengevoelige mutatie, ALK-genfusie of ROS1-genfusie zijn bij niet-plaveiselcelcarcinoom
• Ten minste één beeldvormende meetbare laesie volgens de criteria voor de evaluatie van de werkzaamheid van solide tumoren (RECIST versie 1.1). Een laesie in het gebied van blootstelling aan eerdere radiotherapie wordt als meetbaar beschouwd als progressie wordt bevestigd (binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling)

• Proefpersonen met hersenmetastasen die asymptomatisch zijn of waarvan de symptomen zijn gestabiliseerd met lokale behandeling, mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de proefpersoon aan de volgende criteria voldoet:

  1. Heb een meetbare laesie buiten het CZS.
  2. Geen CZS-symptomen of geen verergering van symptomen gedurende ten minste 2 weken.
  3. Er is geen behandeling met glucocorticoïden vereist, of de behandeling met glucocorticoïden is gestaakt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, of de dosis glucocorticoïden is stabiel en verlaagd tot minder dan 10 mg/dag prednison (of equivalente dosis) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. eerste dosis

• Voldoen aan de volgende laboratoriumindicatoren (binnen 14 dagen voor de eerste behandeling):

  1. Bloed routineonderzoek: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobinegehalte ≥ 9,0 g/dl (geen bloedtransfusie of erytropoëtine-afhankelijke toediening binnen 7 dagen).
  2. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN bij afwezigheid van levermetastasen; ALAT of ASAT ≤ 5 × ULN bij patiënten met levermetastasen.
  3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5 ​​keer ULN of Cr-klaring ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule), en resultaten van urineroutinetesten tonen urine-eiwit (UPRO) <2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1g .
  4. Coagulatie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 keer ULN of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling; als de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT binnen het bereik van het antistollingsmiddel ligt
• Hartfunctie: de New York Heart Association (NYHA) classificatie < 3; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; Baseline-ECG toonde geen verlengd PR-interval of atrioventriculair blok
• Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1 van cyclus 1). Als een negatief resultaat van de urinezwangerschapstest niet kan worden bevestigd, wordt een bloedzwangerschapstest aangevraagd. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of een chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan; als conceptie in gevaar is, moeten alle proefpersonen (mannelijk of vrouwelijk) anticonceptie gebruiken met een jaarlijks faalpercentage van minder dan 1% gedurende de behandelingsperiode tot 120 dagen na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aan het einde van de behandeling (of 180 dagen na de toediening van het geneesmiddel aan het einde van de studie)

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie of ontvangst van een ander onderzoeksgeneesmiddel, tenzij deelname aan een observationele klinische studie
• Voorafgaande blootstelling aan een anti-PD-1 of anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 antilichaamtherapie, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes
• Systemische therapie met gepatenteerde Chinese geneesmiddelen met antitumorindicaties of immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief thiopeptiden, interferonen, interleukinen, behalve die lokaal gebruikt voor de controle van hydrothorax of ascites) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
• Huidig ​​gebruik van orale of intraveneuze bètablokkers (bijv. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, enz.) kan niet veilig worden overgezet naar een niet-bètablokker

• Er zijn contra-indicaties voor het gebruik van bètablokkers:

  1. Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het product.
  2. Bronchiale astma of risico op bronchospasmen.
  3. Ketoacidose en metabole acidose.
  4. Ernstige of symptomatische bradycardie (hartslag in rust ≤ 55 bpm), atrioventriculair blok (graad II en III), sinusblok, zieke-sinusknoopsyndroom.
  5. Cardiogene shock
  6. Rechterhartinsufficiëntie als gevolg van pulmonale hypertensie.
  7. Congestief hartfalen (klasse III of IV).
  8. Hypotensie (systolische bloeddruk < 100 mmHg).
  9. Langdurig vasten.
  10. Ernstig falen van de perifere bloedsomloop (bijv. gangreen).
  11. Symptomatische perifere arteriële ziekte of het syndroom van Raynaud, onbehandeld feochromocytoom.
  12. Onstabiele angina of variant angina.
  13. Patiënten op rizatriptanbenzoaat.
  14. Ernstige astma of chronische obstructieve longziekte (COPD)
  15. Ongecontroleerde diabetes mellitus type I of type II (geglycosyleerd hemoglobine [HbA1C] > 8,5 of nuchtere bloedglucose > 160 mg/dl bij screening).
  16. Huidig ​​gebruik of in de afgelopen 2 jaar van een niet-dihydropyridine calciumantagonist (NDCCB)
• Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh klasse B of ernstigere cirrose
• Tumorgerelateerde darmobstructie (binnen 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming) of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte of uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunnedarmresectie met chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa
• Voltooiing van palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Met klinisch actieve diverticulitis, abces in de buik, gastro-intestinale obstructie
• Geschiedenis van misbruik of verslaving aan psychotrope middelen
• Bekende overgevoeligheid voor de actieve ingrediënten of hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie of het ondergaan van systemische glucocorticoïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie
• Gebruik van immunosuppressiva, met uitzondering van topische glucocorticoïden via nasale, inhalatie- of andere routes of fysiologische doses van systemische glucocorticoïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere glucocorticoïden), of gebruik van hormonen ter voorkoming van contrastsensibilisatie, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Nalaten om adequaat te herstellen van enige interventie-geïnduceerde toxiciteit en/of complicaties (≤ graad 1 of baseline, met uitzondering van zwakte of alopecia) voorafgaand aan de start van de behandeling
• Ontvangst van levend verzwakt griepvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of gepland voor de duur van het onderzoek (geïnactiveerd injecteerbaar viraal vaccin tegen seizoensgriep is toegestaan ​​tot 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis; levend verzwakt griepvaccin is echter vaccin is niet toegestaan)
• Grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling of anticipatie op een grote operatie tijdens de studiebehandeling; laparoscopische kijkoperatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling
• Bekende symptomatische CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze klinisch stabiel zijn (geen bewijs van beeldvormingsprogressie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de experimentele behandeling, geen bewijs van nieuwe hersenmetastasen of toename van de pre-hersenmetastasen). - bestaande hersenmetastasen zoals bevestigd door herhaalde beeldvorming) en waarvoor gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de experimentele behandeling geen behandeling met corticosteroïden nodig is. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die moet worden uitgesloten, ongeacht of deze klinisch stabiel is.
• Aanwezigheid van klinisch ongecontroleerde pleurale effusie of ascites (proefpersonen kunnen worden aangeworven die geen drainage van de effusie nodig hebben of die geen significante toename van de effusie hebben na 3 dagen na het stoppen van de drainage)
• Patiënten met botmetastasen die risico lopen op dwarslaesie
• Bekende of vermoede auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van een dergelijke ziekte in de afgelopen 2 jaar (patiënten met vitiligo, psoriasis, alopecia areata of de ziekte van Graves die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden, hypothyreoïdie waarvoor alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig was, en type I diabetes mellitus waarvoor alleen insulinesubstitutietherapie nodig is, mag worden ingeschreven)
• Bekend met actieve tuberculose.
• Een geschiedenis van allogene orgaantransplantaties en allogene hematopoëtische stamceltransplantaties is bekend
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-positief)
• Bekend acuut of chronisch actief hepatitis B-virus (HBsAg-positief en HBVDNA viral load ≥200 IE/ml of ≥10^3 kopieën/ml) of acuut of chronisch actief hepatitis C-virus (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-positief)
• Actieve syfilisinfectie die behandeling vereist
• Lijdt aan een interstitiële longziekte waarvoor steroïde hormoontherapie nodig is
• Ernstige infecties die actief zijn of klinisch slecht onder controle zijn
• Ernstige hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct, arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire trombo-embolie); angina pectoris waarvoor behandeling nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; NYHA cardiale klasse 3 of 4 congestief hartfalen; of ongecontroleerde ≥klasse 3 hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mm Hg of systolische bloeddruk ≥160 mm Hg) ondanks behandeling met antihypertensiva

• Geschiedenis van andere primaire maligniteiten binnen 5 jaar, behalve:

  1. maligniteiten die gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving in volledige remissie waren en waarvoor geen andere behandeling nodig was tijdens de onderzoeksperiode.
  2. adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of kwaadaardige naevus zonder bewijs van terugkeer van de ziekte.
  3. adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van terugkeer van de ziekte
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Andere acute of chronische medische aandoeningen, psychiatrische stoornissen of abnormale laboratoriumtestwaarden die kunnen leiden tot een verhoogd risico in verband met studiedeelname of toediening van studiemedicatie, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren, en die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek.