Propranololihydrokloridi yhdistelmänä sintilimabin ja platinapohjaisen kemoterapian kanssa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon (BRIO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta vanha
• ECOG PS pisteet 0-1
• Odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa
• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-lokalisoitavissa oleva vaiheen IIIB-IIIC, vaiheen IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. painos). Potilaita, joilla on ei-leikkauskelpoinen IIIB-IIIC, ovat toistuva ja primaarinen ei-leikkaus (leikkaus ja radikaali samanaikainen kemoradioterapia), ja vaihe IV sisältää primaarisen tai uusiutuvan vaiheen IV, mutta ilman aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen/metastaattisen taudin vuoksi.
• Kemoterapia ja solunsalpaajahoito ovat sallittuja neoadjuvantti/adjuvanttihoitona, kunhan hoito on päättynyt vähintään 12 kuukautta ennen pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin diagnoosia
• EGFR-geeniherkkää mutaatiota, ALK-geenifuusiota tai ROS1-geenifuusiota ei saa esiintyä ei-squamous-karsinoomassa
• Vähintään yksi kuvantamisen mitattavissa oleva leesio kiinteiden kasvainten tehokkuuden arviointikriteerien mukaisesti (RECIST versio 1.1). Leesio, joka sijaitsee aiemman sädehoidon alueella, katsotaan mitattavissa, jos eteneminen varmistetaan (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa)

• Koehenkilöt, joilla on aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat oireettomia tai joiden oireet ovat vakiintuneet paikallisella hoidolla, voidaan ottaa mukaan, jos tutkittava täyttää seuraavat kriteerit:

  1. Sinulla on mitattavissa oleva vaurio keskushermoston ulkopuolella.
  2. Ei keskushermosto-oireita tai oireiden pahenemista vähintään 2 viikkoon.
  3. Glukokortikoidihoitoa ei tarvita tai glukokortikoidihoito on lopetettu 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai glukokortikoidiannos on pysynyt vakaana ja pienennetty alle 10 mg:aan prednisonia/vrk (tai vastaavaan annokseen) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. ensimmäinen annos

• Täytä seuraavat laboratorio-indikaattorit (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa):

  1. Veren rutiinitutkimus: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10^9/l; hemoglobiinitaso ≥ 9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvaista antoa 7 päivän kuluessa).
  2. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN maksametastaasien puuttuessa; ALAT tai ASAT ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.
  3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​kertaa ULN tai Cr-puhdistuma ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava), ja virtsan rutiinitestitulokset osoittavat virtsan proteiinia (UPRO) <2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointia <1 g .
  4. Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa ULN tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN 7 päivän aikana ennen tutkimushoitoa; jos kohde saa antikoagulanttihoitoa, kunhan PT on antikoagulanttilääkkeen alueella
• Sydämen toiminta: New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokitus < 3; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; Lähtötilanteen EKG:ssä ei näkynyt PR-välin pidentymistä tai eteiskammiokatkosta
• Hedelmällisessä iässä oleville naispuolisille koehenkilöille tulee saada negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista (syklin 1 päivä 1). Jos negatiivista virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa, vaaditaan verikoe. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään olevan vähintään 1 vuoden postmenopausaalisia tai joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto; jos hedelmöityminen on vaarassa, kaikkien koehenkilöiden (miesten tai naisten) on käytettävä ehkäisyä, jonka vuotuinen epäonnistumisprosentti on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään asti tutkimuslääkkeen hoidon päättymisen jälkeen (tai 180 päivää). päivää tutkimuksen päättymisen jälkeen)

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen tai toisen tutkimuslääkkeen vastaanottaminen, ellei osallistu havainnoivaan kliiniseen tutkimukseen
• Aiempi altistuminen mille tahansa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-, PD-L2-, CD137-, CTLA-4-vasta-ainehoidolle tai mille tahansa muulle vasta-aineelle tai lääkkeelle, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin
• Systeeminen hoito patentoiduilla kiinalaisilla lääkkeillä, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita tai immunomoduloivia lääkkeitä (mukaan lukien tiopeptidit, interferonit, interleukiinit, paitsi ne, joita käytetään paikallisesti hydrothoraxin tai askitesin hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Nykyistä oraalisten tai suonensisäisten beetasalpaajien (esim. atenololi, bisoprololi, karvediloli, labetaloli, metoprololi, nadololi, sotaloli jne.) käyttöä ei voida turvallisesti vaihtaa ei-beetasalpaajiksi

• Beetasalpaajien käytöllä on vasta-aiheita:

  1. Yliherkkyys jollekin tuotteen aineosalle.
  2. Bronkiaalinen astma tai bronkospasmin riski.
  3. Ketoasidoosi ja metabolinen asidoosi.
  4. Vaikea tai oireenmukainen bradykardia (leposyke ≤55 bpm), eteiskammiokatkos (asteet II ja III), poskiontelokatkos, sairas sinussolmukeoireyhtymä.
  5. Kardiogeeninen sokki
  6. Oikean sydämen vajaatoiminta keuhkoverenpainetaudin vuoksi.
  7. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (luokka III tai IV).
  8. Hypotensio (systolinen verenpaine < 100 mmHg).
  9. Pitkäaikainen paasto.
  10. Vaikea ääreisverenkiertohäiriö (esim.
  11. Oireinen ääreisvaltimotauti tai Raynaudin oireyhtymä, hoitamaton feokromosytooma.
  12. Epästabiili angina pectoris tai variantti angina.
  13. Potilaat, jotka saavat ritatriptaanibentsoaattia.
  14. Vaikea astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)
  15. Hallitsematon tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus (glykosyloitu hemoglobiini [HbA1C] > 8,5 tai paastoveren glukoosi > 160 mg/dl seulonnassa).
  16. Ei-dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajan (NDCCB) nykyinen käyttö tai viimeisen 2 vuoden aikana
• Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh-luokka B tai vaikeampi kirroosi
• Kasvaimeen liittyvä suolen ahtauma (3 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) tai aiempi tulehduksellinen suolistosairaus tai laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus
• Palliatiivisen sädehoidon saattaminen päätökseen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise, maha-suolikanavan tukos
• Psykotrooppisten päihteiden väärinkäytön tai riippuvuuden historia
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen vaikuttaville aineille tai apuaineille
• Tiedossa primaarinen immuunipuutos tai systeeminen glukokortikoidihoito tai jokin muu immunosuppressiivinen hoito
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, pois lukien paikalliset glukokortikoidit nenän kautta, inhalaatiolla tai muilla reiteillä tai fysiologisilla annoksilla systeemisiä glukokortikoideja (eli enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos muita glukokortikoideja) tai hormonien käyttö kontrastiherkistys 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Epäonnistuminen toipumaan riittävästi interventioiden aiheuttamasta toksisuudesta ja/tai komplikaatioista (≤ aste 1 tai lähtötaso, lukuun ottamatta heikkoutta tai hiustenlähtöä) ennen hoidon aloittamista
• Elävän heikennetyn influenssarokotteen vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suunniteltu tutkimuksen ajaksi (inaktivoitu injektoitava virusrokote kausi-influenssaa vastaan ​​on sallittu enintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta; kuitenkin elävä heikennetty influenssarokote rokote ei ole sallittu)
• Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suuren leikkauksen ennakointi tutkimushoidon aikana; laparoskooppinen tutkimusleikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Tunnetut oireelliset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat kliinisesti stabiileja (ei näyttöä kuvantamisen etenemisestä vähintään 4 viikkoon ennen ensimmäistä koehoidon annosta, ei näyttöä uusista aivometastaaseista tai etäpesäkkeiden koon kasvusta. -olemassa olevat aivometastaasit, jotka on vahvistettu toistuvalla kuvantamisella) eivätkä vaadi steroidihoitoa vähintään 14 päivään ennen ensimmäistä kokeellisen hoidon annosta. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka tulisi sulkea pois riippumatta siitä, onko se kliinisesti stabiili.
• Kliinisesti hallitsematon keuhkopussin effuusio tai askites (henkilöitä voidaan värvätä, jotka eivät vaadi effuusion tyhjennystä tai joiden effuusio ei ole merkittävästi lisääntynyt 3 päivän vedenpoiston lopettamisen jälkeen)
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja, joilla on paraplegian riski
• Tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai tällaisen sairauden historia viimeisen 2 vuoden aikana (potilaat, joilla on vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö tai Gravesin tauti, jotka eivät ole vaatineet systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ja tyypin I diabetes vain insuliinikorvaushoitoa vaativa mellitus voidaan ottaa mukaan)
• Tiedetään, että hänellä on aktiivinen tuberkuloosi.
• Allogeenisten elinsiirtojen ja allogeenisten hematopoieettisten kantasolusiirtojen historia tunnetaan
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV-positiivinen)
• Tunnettu akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B -virus (HBsAg-positiivinen ja HBVDNA-viruskuorma ≥200 IU/ml tai ≥10^3 kopiota/ml) tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen)
• Hoitoa vaativa aktiivinen kuppatulehdus
• Kärsivät interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaatii steroidihormonihoitoa
• Vakavat infektiot, jotka ovat aktiivisia tai huonosti hallinnassa kliinisesti
• Vaikea sydän- ja verisuonisairaus (esim. sydäninfarkti, valtimotromboembolia, aivoverisuonitromboembolia); hoitoa vaativa angina pectoris; oireinen perifeerinen verisuonisairaus; NYHA:n sydänluokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; tai hallitsematon ≥ luokan 3 hypertensio (diastolinen verenpaine ≥ 100 mm Hg tai systolinen verenpaine ≥ 160 mm Hg) verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta

• Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden sisällä, paitsi:

  1. pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet täydellisessä remissiossa vähintään 2 vuotta ennen tutkimusta ja joihin ei vaadittu muuta hoitoa tutkimusjakson aikana.
  2. asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen nevus ilman merkkejä taudin uusiutumisesta.
  3. riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudin uusiutumisesta
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Muut akuutit tai krooniset sairaudet, psykiatriset häiriöt tai poikkeavat laboratorioarvot, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkityksen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan arvion mukaan luokittelevat potilas ei kelpaa osallistumaan tähän tutkimukseen.