Propranololo cloridrato in combinazione con Sintilimab e chemioterapia a base di platino per il trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (BRIO)

Criterio di inclusione:

• Firmare un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca
• Età ≥18 anni e ≤ 75 anni
• Punteggio ECOG PS di 0-1
• Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 12 settimane
• Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB-IIIC non localizzabile confermato istologicamente o citologicamente (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8th edition). I pazienti con IIIB-IIIC non resecabile includono ricorrenti e primari non resecabili (chirurgia e chemioradioterapia radicale concomitante) e lo stadio IV comprende lo stadio IV primario o ricorrente ma senza precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica.
• La chemioterapia e la chemioradioterapia sono consentite come trattamento neoadiuvante/adiuvante purché il trattamento sia completato almeno 12 mesi prima della diagnosi di malattia avanzata o metastatica
• Non devono esserci mutazioni sensibili al gene EGFR, fusione del gene ALK o fusione del gene ROS1 nel carcinoma non squamoso
• Almeno una lesione misurabile per immagini secondo i criteri per la valutazione dell'efficacia dei tumori solidi (RECIST versione 1.1). Una lesione localizzata nel campo di esposizione a precedente radioterapia è considerata misurabile se la progressione è confermata (entro 28 giorni prima del primo trattamento)

• I soggetti con metastasi cerebrali che sono asintomatici o i cui sintomi si sono stabilizzati con il trattamento locale possono essere arruolati, a condizione che il soggetto soddisfi i seguenti criteri:

  1. Avere una lesione misurabile al di fuori del SNC.
  2. Nessun sintomo a carico del sistema nervoso centrale o nessun peggioramento dei sintomi per almeno 2 settimane.
  3. Non è richiesta alcuna terapia con glucocorticoidi, o la terapia con glucocorticoidi è stata interrotta entro 7 giorni prima della prima dose, o il dosaggio di glucocorticoidi è stato stabile e ridotto a meno di 10 mg/die di prednisone (o dose equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose

• Incontra i seguenti indicatori di laboratorio (entro 14 giorni prima del primo trattamento):

  1. Esame del sangue di routine: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L; conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L; livello di emoglobina ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o somministrazione eritropoietina-dipendente entro 7 giorni).
  2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche; ALT o AST ≤ 5 × ULN nel caso di pazienti con metastasi epatiche.
  3. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5 ​​volte ULN o clearance Cr ≥60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault) e i risultati dei test di routine sulle urine mostrano proteine ​​urinarie (UPRO) <2+ o quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore <1g .
  4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN entro 7 giorni prima del trattamento in studio; se il soggetto è in terapia anticoagulante, purché il PT rientri nel range del farmaco anticoagulante
• Funzione cardiaca: classificazione della New York Heart Association (NYHA) < 3; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; L'ECG basale non mostrava allungamento dell'intervallo PR o blocco atrioventricolare
• Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1 del Ciclo 1). Se un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato, verrà richiesto un test di gravidanza sul sangue. Le donne non in età fertile sono definite come in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; se il concepimento è a rischio, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono utilizzare la contraccezione con un tasso annuo di fallimento inferiore all'1% per tutto il periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo la fine del trattamento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (o 180 giorni dopo la somministrazione del farmaco di fine studio)

Criteri di esclusione:

• Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico o ricevimento di un altro farmaco sperimentale, a meno che non si partecipi a uno studio clinico osservazionale
• Precedente esposizione a qualsiasi terapia con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
• Terapia sistemica con medicinali cinesi proprietari con indicazioni antitumorali o farmaci immunomodulatori (inclusi tiopeptidi, interferoni, interleuchine, ad eccezione di quelli usati localmente per il controllo di idrotorace o ascite) entro 2 settimane prima della prima dose
• L'uso corrente di beta-bloccanti per via orale o endovenosa (ad es. atenololo, bisoprololo, carvedilolo, labetalolo, metoprololo, nadololo, sotalolo, ecc.) non può essere trasferito in modo sicuro a un non-beta-bloccante

• Esistono controindicazioni all'uso di beta-bloccanti:

  1. Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
  2. Asma bronchiale o rischio di broncospasmo.
  3. Chetoacidosi e acidosi metabolica.
  4. Bradicardia grave o sintomatica (frequenza cardiaca a riposo ≤55 bpm), blocco atrioventricolare (grado II e III), blocco del seno, sindrome del nodo del seno malato.
  5. Shock cardiogenico
  6. Insufficienza cardiaca destra dovuta a ipertensione polmonare.
  7. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV).
  8. Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg).
  9. Digiuno prolungato.
  10. Grave insufficienza circolatoria periferica (ad esempio, cancrena).
  11. Arteriopatia periferica sintomatica o sindrome di Raynaud, feocromocitoma non trattato.
  12. Angina instabile o angina variante.
  13. Pazienti in trattamento con rizatriptan benzoato.
  14. Asma grave o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
  15. Diabete mellito di tipo I o II non controllato (emoglobina glicosilata [HbA1C] > 8,5 o glicemia a digiuno > 160 mg/dl allo screening).
  16. Uso attuale o negli ultimi 2 anni di un calcio-antagonista non diidropiridinico (NDCCB)
• Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o classe B di Child-Pugh o cirrosi più grave
• Ostruzione intestinale correlata al tumore (entro 3 mesi prima della firma del consenso informato) o anamnesi di malattia infiammatoria intestinale o resezione estesa dell'intestino (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa
• Completamento della radioterapia palliativa entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Con diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale
• Storia di abuso o dipendenza da sostanze psicotrope
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o agli eccipienti del farmaco in studio
• Storia nota di immunodeficienza primaria o terapia sistemica con glucocorticoidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva
• Uso di farmaci immunosoppressori, esclusi i glucocorticoidi topici per via nasale, inalatoria o per altre vie o dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di altri glucocorticoidi), o uso di ormoni per la prevenzione di sensibilizzazione al contrasto, entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Mancato recupero adeguato da qualsiasi tossicità e/o complicanze indotte dall'intervento (≤ grado 1 o basale, esclusa debolezza o alopecia) prima dell'inizio del trattamento
• Ricezione di vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o pianificato per la durata dello studio (il vaccino virale iniettabile inattivato contro l'influenza stagionale è consentito fino a 4 settimane prima della prima dose; tuttavia, il vaccino influenzale vivo attenuato il vaccino non è consentito)
• Chirurgia maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o previsione di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio; chirurgia esplorativa laparoscopica entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere arruolati nello studio se sono clinicamente stabili (nessuna evidenza di progressione dell'imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale, nessuna evidenza di nuove metastasi cerebrali o aumento delle dimensioni di pre -metastasi cerebrali esistenti confermate da ripetute immagini) e non richiedono terapia steroidea per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal fatto che sia clinicamente stabile.
• Presenza di versamento pleurico o ascite clinicamente non controllati (possono essere reclutati soggetti che non richiedono il drenaggio del versamento o che non hanno un aumento significativo del versamento dopo 3 giorni dalla cessazione del drenaggio)
• Pazienti con metastasi ossee a rischio di paraplegia
• Malattia autoimmune nota o sospetta o anamnesi di tale malattia negli ultimi 2 anni (pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia areata o morbo di Graves che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che ha richiesto solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo e diabete di tipo I mellitus che richiedono solo terapia insulinica sostitutiva può essere arruolato)
• Noto per avere la tubercolosi attiva.
• È nota una storia di trapianti di organi allogenici e di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV-positivo)
• Virus dell'epatite B attivo acuto o cronico (HBsAg-positivo e carica virale HBVDNA ≥200 UI/mL o ≥10^3 copie/mL) o virus dell'epatite C attivo acuto o cronico (positivo per gli anticorpi HCV e RNA-HCV)
• Infezione da sifilide attiva che richiede trattamento
• Soffre di malattia polmonare interstiziale che richiede una terapia con ormoni steroidei
• Infezioni gravi che sono attive o scarsamente controllate clinicamente
• Grave malattia cardiovascolare (ad esempio, infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare); angina pectoris che richiede trattamento; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA cardiaca 3 o 4; o ipertensione non controllata ≥classe 3 (pressione arteriosa diastolica ≥100 mm Hg o pressione arteriosa sistolica ≥160 mm Hg) nonostante il trattamento antipertensivo

• Storia di altri tumori maligni primari entro 5 anni, eccetto:

  1. tumori maligni che sono stati in completa remissione per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e per i quali non è stato richiesto alcun altro trattamento durante il periodo di studio.
  2. cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o nevo maligno senza evidenza di recidiva della malattia.
  3. carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
• Altre condizioni mediche acute o croniche, disturbi psichiatrici o valori anomali dei test di laboratorio che possono comportare un aumento del rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, classificano il paziente come non idoneo alla partecipazione a questo studio.