Propranololhydrochlorid i kombination med sintilimab og platinbaseret kemoterapi til behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft (BRIO)

Inklusionskriterier:

• Underskriv et skriftligt informeret samtykke forud for enhver forskningsrelateret procedure
• Alder ≥18 år og ≤ 75 år
• ECOG PS-score på 0-1
• Forventet overlevelsestid ≥ 12 uger
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-lokaliserbart stadium IIIB-IIIC, stadium IV ikke-småcellet lungecancer (International Association for the Study of Lung Cancer og Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. udgave). Patienter med inoperabel IIIB-IIIC inkluderer recidiverende og primær inoperabel (kirurgi og radikal samtidig kemoradioterapi), og stadium IV inkluderer primær eller recidiverende stadium IV, men uden forudgående systemisk terapi for fremskreden/metastatisk sygdom.
• Kemoterapi og kemoradioterapi er tilladt som neoadjuverende/adjuverende behandling, så længe behandlingen er afsluttet mindst 12 måneder før diagnosen fremskreden eller metastatisk sygdom
• Der må ikke være nogen EGFR-genfølsom mutation, ALK-genfusion eller ROS1-genfusion i ikke-pladecellekarcinom
• Mindst én billeddannende målbar læsion i henhold til kriterierne for evaluering af effekten af ​​solide tumorer (RECIST version 1.1). En læsion lokaliseret i området for eksponering for tidligere strålebehandling anses for at være målbar, hvis progression er bekræftet (inden for 28 dage før den første behandling)

• Forsøgspersoner med hjernemetastaser, som er asymptomatiske, eller hvis symptomer er stabiliseret med lokal behandling, tillades tilmeldt, forudsat at forsøgspersonen opfylder følgende kriterier:

  1. Har en målbar læsion uden for CNS.
  2. Ingen CNS-symptomer eller ingen forværring af symptomer i mindst 2 uger.
  3. Ingen glukokortikoidbehandling er påkrævet, eller glukokortikoidbehandling er blevet afbrudt inden for 7 dage før den første dosis, eller glukokortikoiddoseringen har været stabil og reduceret til mindre end 10 mg/dag af prednison (eller tilsvarende dosis) inden for 7 dage før første dosis

• Opfyld følgende laboratorieindikatorer (inden for 14 dage før den første behandling):

  1. Blodrutineundersøgelse: absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L; blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L; hæmoglobinniveau ≥ 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller erythropoietin-afhængig administration inden for 7 dage).
  2. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN i fravær af levermetastaser; ALAT eller ASAT ≤ 5 × ULN i tilfælde af patienter med levermetastaser.
  3. Nyrefunktion: serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​gange ULN eller Cr-clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-formel), og urinrutinetestresultater viser urinprotein (UPRO) <2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering <1g .
  4. Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gange ULN eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 gange ULN inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling; hvis forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for rækkevidden af ​​det antikoagulerende lægemiddel
• Hjertefunktion: New York Heart Association (NYHA) klassifikation < 3; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; Baseline EKG viste ingen PR-interval forlænget eller atrioventrikulær blokering
• For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal der tages en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet (dag 1 i cyklus 1). Hvis et negativt resultat af uringraviditetstest ikke kan bekræftes, vil der blive anmodet om en blodgraviditetstest. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, er defineret som værende mindst 1 år postmenopausale eller have gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi; hvis undfangelse er i fare, skal alle forsøgspersoner (mænd eller kvinder) bruge prævention med en årlig fejlrate på mindre end 1 % i hele behandlingsperioden op til 120 dage efter endt behandlingsindgivelse af studielægemidlet (eller 180 dage efter afslutningen af ​​studiets lægemiddeladministration)

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse eller modtagelse af et andet forsøgslægemiddel, medmindre deltagelse i en observationel klinisk undersøgelse
• Forudgående eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 antistofterapi eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways
• Systemisk terapi med proprietære kinesiske lægemidler med antitumorindikationer eller immunmodulerende lægemidler (herunder thiopeptider, interferoner, interleukiner, undtagen dem, der anvendes lokalt til kontrol af hydrothorax eller ascites) inden for 2 uger før den første dosis
• Nuværende brug af orale eller intravenøse betablokkere (f.eks. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol osv.) kan ikke sikkert skiftes til en ikke-betablokker

• Der er kontraindikationer for brugen af ​​betablokkere:

  1. Overfølsomhed over for nogen af ​​produktets komponenter.
  2. Bronkial astma eller risiko for bronkospasme.
  3. Ketoacidose og metabolisk acidose.
  4. Alvorlig eller symptomatisk bradykardi (hvilepuls ≤55bpm), atrioventrikulær blokering (grad II og III), sinusblok, syg sinusknudesyndrom.
  5. Kardiogent shock
  6. Højre hjerteinsufficiens på grund af pulmonal hypertension.
  7. Kongestiv hjertesvigt (klasse III eller IV).
  8. Hypotension (systolisk blodtryk < 100 mmHg).
  9. Langvarig faste.
  10. Alvorlig perifer kredsløbssvigt (f.eks. koldbrand).
  11. Symptomatisk perifer arteriel sygdom eller Raynauds syndrom, ubehandlet fæokromocytom.
  12. Ustabil angina eller variant angina.
  13. Patienter på rizatriptanbenzoat.
  14. Svær astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
  15. Ukontrolleret type I eller type II diabetes mellitus (glykosyleret hæmoglobin [HbA1C] > 8,5 eller fastende blodsukker > 160 mg/dl ved screening).
  16. Nuværende brug eller inden for de sidste 2 år af en non-dihydropyridin calciumkanalblokker (NDCCB)
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B eller mere alvorlig cirrhose
• Tumorrelateret tarmobstruktion (inden for 3 måneder før underskrivelsen af ​​det informerede samtykke) eller historie med inflammatorisk tarmsygdom eller omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa
• Afslutning af palliativ strålebehandling inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Med klinisk aktiv diverticulitis, abdominal absces, gastrointestinal obstruktion
• Historie om psykotropisk stofmisbrug eller afhængighed
• Kendt overfølsomhed over for de aktive ingredienser eller hjælpestoffer i undersøgelseslægemidlet
• Kendt historie med primær immundefekt eller undergår systemisk glukokortikoidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi
• Brug af immunsuppressive lægemidler, med undtagelse af topiske glukokortikoider ad nasale, inhalations- eller andre veje eller fysiologiske doser af systemiske glukokortikoider (dvs. ikke mere end 10 mg/dag af prednison eller en tilsvarende dosis af andre glukokortikoider), eller brug af hormoner til forebyggelse af kontrastsensibilisering inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Undladelse af at komme sig tilstrækkeligt fra interventionsinduceret toksicitet og/eller komplikationer (≤ grad 1 eller baseline, eksklusive svaghed eller alopeci) før påbegyndelse af behandling
• Modtagelse af levende svækket influenzavaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller planlagt i undersøgelsens varighed (inaktiveret injicerbar viral vaccine mod sæsonbestemt influenza er tilladt op til 4 uger før den første dosis; dog levende svækket influenza vaccine er ikke tilladt)
• Større operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om større operation under undersøgelsesbehandling; laparoskopisk eksplorativ kirurgi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kendte symptomatiske CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan optages i forsøget, hvis de er klinisk stabile (ingen tegn på billeddannelsesprogression i mindst 4 uger før den første dosis af den eksperimentelle behandling, ingen tegn på nye hjernemetastaser eller stigning i størrelsen af ​​præ -eksisterende hjernemetastaser som bekræftet ved gentagen billeddannelse) og kræver ikke steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af den eksperimentelle behandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som bør udelukkes, uanset om den er klinisk stabil.
• Tilstedeværelse af klinisk ukontrolleret pleural effusion eller ascites (der kan rekrutteres forsøgspersoner, som ikke kræver dræning af effusionen, eller som ikke har en signifikant stigning i effusionen efter 3 dages ophør af dræningen)
• Patienter med knoglemetastaser i risiko for paraplegi
• Kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller historie med en sådan sygdom inden for de sidste 2 år (patienter med vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller Graves' sygdom, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, hypothyroidisme, der kun kræver thyreoideahormonerstatningsterapi, og type I diabetes mellitus, der kun kræver insulinerstatningsterapi, kan tilmeldes)
• Kendt for at have aktiv tuberkulose.
• En historie med allogene organtransplantationer og allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationer er kendt
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-positiv)
• Kendt akut eller kronisk aktiv hepatitis B-virus (HBsAg-positiv og HBVDNA-virusbelastning ≥200 IE/mL eller ≥10^3 kopier/mL) eller akut eller kronisk aktiv hepatitis C-virus (HCV-antistofpositiv og HCV RNA-positiv)
• Aktiv syfilisinfektion, der kræver behandling
• Lider af interstitiel lungesygdom, der kræver steroidhormonbehandling
• Alvorlige infektioner, der er aktive eller dårligt kontrolleret klinisk
• Alvorlig kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli); angina pectoris, der kræver behandling; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; NYHA hjerteklasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens; eller ukontrolleret ≥klasse 3 hypertension (diastolisk blodtryk ≥100 mm Hg eller systolisk blodtryk ≥160 mm Hg) trods antihypertensiv behandling

• Anamnese med andre primære maligniteter inden for 5 år, undtagen:

  1. maligniteter, der har været i fuldstændig remission i mindst 2 år før indskrivningen, og for hvilke der ikke var behov for anden behandling i undersøgelsesperioden.
  2. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller ondartet nævus uden tegn på sygdomsgentagelse.
  3. tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdomsgentagelse
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer
• Andre akutte eller kroniske medicinske tilstande, psykiatriske lidelser eller unormale laboratorietestværdier, der kan resultere i øget risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesmedicin eller interfererer med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og som efter investigators vurdering klassificerer patient som ude af stand til at deltage i denne undersøgelse.