Propranololhydrochlorid in Kombination mit Sintilimab und platinbasierter Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (BRIO)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnen Sie vor jedem forschungsbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung
• Alter ≥18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt
• ECOG-PS-Score von 0-1
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht lokalisierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IIIC, Stadium IV (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. Auflage). Patienten mit inoperablem IIIB-IIIC umfassen rezidivierende und primär inoperable Patienten (Operation und radikale gleichzeitige Radiochemotherapie), und Stadium IV umfasst primäres oder rezidivierendes Stadium IV, jedoch ohne vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung.
• Chemotherapie und Radiochemotherapie sind als neoadjuvante/adjuvante Behandlung zulässig, sofern die Behandlung mindestens 12 Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen ist
• Bei nicht-Plattenepithelkarzinomen darf keine EGFR-Gen-sensitive Mutation, ALK-Genfusion oder ROS1-Genfusion vorliegen
• Mindestens eine bildgebend messbare Läsion gemäß den Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit solider Tumoren (RECIST Version 1.1). Eine Läsion, die sich im Expositionsbereich einer vorherigen Strahlentherapie befindet, gilt als messbar, wenn eine Progression bestätigt wird (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Behandlung).

• Probanden mit Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind oder deren Symptome sich durch lokale Behandlung stabilisiert haben, dürfen aufgenommen werden, sofern der Proband die folgenden Kriterien erfüllt:

  1. Sie haben eine messbare Läsion außerhalb des ZNS.
  2. Keine ZNS-Symptome oder keine Verschlechterung der Symptome für mindestens 2 Wochen.
  3. Es ist keine Glukokortikoidtherapie erforderlich, oder die Glukokortikoidtherapie wurde innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis abgebrochen, oder die Glukokortikoiddosis war stabil und wurde innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis auf weniger als 10 mg/Tag Prednison (oder eine entsprechende Dosis) reduziert erste Dosis

• Erfüllen Sie die folgenden Laborindikatoren (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung):

  1. Routinemäßige Blutuntersuchung: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L; Hämoglobinspiegel ≥ 9,0 g/dl (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin-abhängige Verabreichung innerhalb von 7 Tagen).
  2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; ALT oder AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
  3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5-faches ULN oder Cr-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) und die Ergebnisse der Urin-Routinetests zeigen Urinprotein (UPRO) <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g .
  4. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5-faches ULN oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-faches ULN innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung; wenn der Proband eine gerinnungshemmende Therapie erhält, solange der PT im Bereich des gerinnungshemmenden Arzneimittels liegt
• Herzfunktion: Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) < 3; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; Das Ausgangs-EKG zeigte keine Verlängerung des PR-Intervalls oder einen atrioventrikulären Block
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (Tag 1 von Zyklus 1) ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden. Wenn ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis nicht bestätigt werden kann, wird ein Blut-Schwangerschaftstest angefordert. Als Frauen ohne gebärfähiges Potenzial gelten Frauen, die mindestens ein Jahr nach der Menopause sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben. Wenn das Risiko einer Empfängnis besteht, müssen alle Probanden (männlich oder weiblich) Verhütungsmittel anwenden, wobei die jährliche Versagensrate während des gesamten Behandlungszeitraums bis zu 120 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments am Ende der Behandlung (oder 180) beträgt Tage nach der Verabreichung des Arzneimittels am Ende der Studie)

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Erhalt eines anderen Prüfpräparats, es sei denn, Sie nehmen an einer klinischen Beobachtungsstudie teil
• Vorherige Exposition gegenüber einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-, PD-L2-, CD137-, CTLA-4-Antikörpertherapie oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt
• Systemische Therapie mit proprietären chinesischen Arzneimitteln mit Antitumor-Indikationen oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thiopeptiden, Interferonen, Interleukinen, mit Ausnahme derjenigen, die lokal zur Kontrolle von Hydrothorax oder Aszites verwendet werden) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis
• Die derzeitige Anwendung oraler oder intravenöser Betablocker (z. B. Atenolol, Bisoprolol, Carvedilol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Sotalol usw.) kann nicht sicher auf einen Nicht-Betablocker umgestellt werden

• Es gibt Kontraindikationen für die Verwendung von Betablockern:

  1. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts.
  2. Asthma bronchiale oder Risiko eines Bronchospasmus.
  3. Ketoazidose und metabolische Azidose.
  4. Schwere oder symptomatische Bradykardie (Ruheherzfrequenz ≤ 55 Schläge pro Minute), atrioventrikulärer Block (Grad II und III), Sinusblock, Sick-Sinus-Knoten-Syndrom.
  5. Kardiogener Schock
  6. Rechtsherzinsuffizienz aufgrund pulmonaler Hypertonie.
  7. Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV).
  8. Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg).
  9. Längeres Fasten.
  10. Schweres peripheres Kreislaufversagen (z. B. Gangrän).
  11. Symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom, unbehandeltes Phäochromozytom.
  12. Instabile Angina pectoris oder Variante der Angina pectoris.
  13. Patienten unter Rizatriptanbenzoat.
  14. Schweres Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
  15. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ I oder Typ II (glykosyliertes Hämoglobin [HbA1C] > 8,5 oder Nüchternblutzucker > 160 mg/dl beim Screening).
  16. Aktuelle oder innerhalb der letzten 2 Jahre eingenommene Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker (NDCCB)
• Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schwerere Zirrhose
• Tumorbedingter Darmverschluss (innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung) oder Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer ausgedehnten Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
• Abschluss der palliativen Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bei klinisch aktiver Divertikulitis, Bauchabszess, gastrointestinaler Obstruktion
• Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit von psychotropen Substanzen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder einer systemischen Glukokortikoidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie
• Verwendung von immunsuppressiven Arzneimitteln, ausgenommen topische Glukokortikoide auf nasalem, inhalativem oder anderem Wege, oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide) oder Verwendung von Hormonen zur Vorbeugung Kontrastmittelsensibilisierung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Keine ausreichende Erholung von interventionsbedingten Toxizitäten und/oder Komplikationen (≤ Grad 1 oder Ausgangswert, ausgenommen Schwäche oder Alopezie) vor Beginn der Behandlung
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs gegen Influenza innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder für die Dauer der Studie geplant (inaktivierter injizierbarer Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza ist bis zu 4 Wochen vor der ersten Dosis zulässig; es handelt sich jedoch um einen abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen Influenza Impfung ist nicht erlaubt)
• Größere Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung einer größeren Operation während der Studienbehandlung; laparoskopische explorative Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Bekannte symptomatische ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie klinisch stabil sind (kein Hinweis auf ein Fortschreiten der Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der experimentellen Behandlung, kein Hinweis auf neue Hirnmetastasen oder eine Größenzunahme vor -bestehende Hirnmetastasen, bestätigt durch wiederholte Bildgebung) und erfordern mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der experimentellen Behandlung keine Steroidtherapie. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig davon, ob sie klinisch stabil ist, ausgeschlossen werden sollte.
• Vorliegen eines klinisch unkontrollierten Pleuraergusses oder Aszites (es können Probanden rekrutiert werden, die keine Drainage des Pleuraergusses benötigen oder bei denen nach 3 Tagen nach Beendigung der Drainage kein signifikanter Anstieg des Pleuraergusses auftritt)
• Bei Patienten mit Knochenmetastasen besteht das Risiko einer Querschnittslähmung
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer solchen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre (Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopecia areata oder Morbus Basedow, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung erforderten, Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erforderte, und Typ-I-Diabetes mellitus, der nur eine Insulinersatztherapie erfordert, können eingeschlossen werden)
• Es ist bekannt, dass er an aktiver Tuberkulose leidet.
• Es ist eine Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen bekannt
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-positiv)
• Bekanntes akutes oder chronisch aktives Hepatitis-B-Virus (HBsAg-positiv und HBVDNA-Viruslast ≥200 IU/ml oder ≥10^3 Kopien/ml) oder akutes oder chronisch aktives Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv)
• Aktive Syphilis-Infektion, die einer Behandlung bedarf
• An einer interstitiellen Lungenerkrankung leiden, die eine Steroidhormontherapie erfordert
• Schwerwiegende Infektionen, die aktiv sind oder klinisch schlecht kontrolliert werden
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Thromboembolie); behandlungsbedürftige Angina pectoris; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; Herzinsuffizienz der NYHA-Herzklasse 3 oder 4; oder unkontrollierte Hypertonie ≥ Klasse 3 (diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg oder systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg) trotz blutdrucksenkender Behandlung

• Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren, außer:

  1. Malignome, die sich vor der Einschreibung seit mindestens 2 Jahren in vollständiger Remission befanden und für die während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderlich war.
  2. angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger Nävus ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
  3. adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen
• Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychiatrische Störungen oder abnormale Labortestwerte, die zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen können und die nach Einschätzung des Prüfarztes klassifizieren Patient als für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.