Chlorowodorek propranololu w połączeniu z sintilimabem i chemioterapią opartą na platynie w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (BRIO)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisz pisemną świadomą zgodę przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniami
• Wiek ≥18 lat i ≤ 75 lat
• Wynik ECOG PS 0-1
• Przewidywany czas przeżycia ≥ 12 tygodni
• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu zaawansowania IIIB-IIIC, IV stopnia (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8th edition). Do pacjentów z nieresekcyjnymi IIIB-IIIC należą nawracające i pierwotne nieoperacyjne (operacja i radykalna jednoczesna chemioradioterapia), a stadium IV obejmuje pierwotne lub nawrotowe stadium IV, ale bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej zaawansowanej/przerzutowej choroby.
• Chemioterapia i chemioradioterapia są dozwolone jako leczenie neoadjuwantowe/adiuwantowe, o ile leczenie zostanie zakończone co najmniej 12 miesięcy przed rozpoznaniem zaawansowanej lub przerzutowej choroby
• Nie może być mutacji wrażliwej na gen EGFR, fuzji genu ALK lub fuzji genu ROS1 w raku niepłaskonabłonkowym
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna obrazowo zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guzów litych (RECIST wersja 1.1). Zmianę zlokalizowaną w obszarze narażenia na poprzednią radioterapię uznaje się za mierzalną, jeśli potwierdzona zostanie progresja (w ciągu 28 dni przed pierwszym zabiegiem)

• Pacjenci z przerzutami do mózgu, u których nie występują objawy lub u których objawy ustabilizowały się po leczeniu miejscowym, mogą zostać włączeni, pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  1. Mieć mierzalną zmianę poza OUN.
  2. Brak objawów ze strony OUN lub brak pogorszenia objawów przez co najmniej 2 tygodnie.
  3. Leczenie glikokortykosteroidami nie jest wymagane lub leczenie glikokortykosteroidami przerwano w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki lub dawka glikokortykosteroidów była stabilna i zmniejszona do mniej niż 10 mg/dobę prednizonu (lub dawki równoważnej) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwsza dawka

• Spełniają następujące wskaźniki laboratoryjne (w ciągu 14 dni przed pierwszym zabiegiem):

  1. Rutynowe badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10^9/L; liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l; stężenie hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl (brak transfuzji krwi lub podawania leków zależnych od erytropoetyny w ciągu 7 dni).
  2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN przy braku przerzutów do wątroby; AlAT lub AspAT ≤ 5 × GGN w przypadku chorych z przerzutami do wątroby.
  3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5-krotności GGN lub klirens Cr ≥60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta), a wyniki rutynowego badania moczu wskazują na obecność białka w moczu (UPRO) <2+ lub oznaczenie ilościowe białka w 24-godzinnym moczu <1 g .
  4. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotności GGN lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotności GGN w ciągu 7 dni przed badanym leczeniem; jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT mieści się w zakresie leku przeciwzakrzepowego
• Czynność serca: klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) < 3; frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; Wyjściowe EKG nie wykazało wydłużenia odstępu PR ani bloku przedsionkowo-komorowego
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (Dzień 1 cyklu 1). Jeśli nie można potwierdzić negatywnego wyniku testu ciążowego z moczu, zostanie poproszony o wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety, które co najmniej 1 rok po menopauzie lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię; jeśli poczęcie jest zagrożone, wszyscy uczestnicy (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować antykoncepcję z rocznym wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po zakończeniu leczenia badanym lekiem (lub 180 dni dni po zakończeniu podawania leku)

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub przyjmowanie innego badanego leku, chyba że uczestniczy się w obserwacyjnym badaniu klinicznym
• Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek terapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych
• Terapia ogólnoustrojowa lekami chińskimi firmowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami immunomodulującymi (w tym tiopeptydy, interferony, interleukiny, z wyjątkiem stosowanych miejscowo w leczeniu wysięku opłucnowego lub wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
• Bieżącego stosowania doustnych lub dożylnych beta-adrenolityków (np. atenololu, bisoprololu, karwedilolu, labetalolu, metoprololu, nadololu, sotalolu itp.) nie można bezpiecznie zmienić na nie-beta-adrenolityki

• Istnieją przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów:

  1. Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników produktu.
  2. Astma oskrzelowa lub ryzyko skurczu oskrzeli.
  3. Kwasica ketonowa i kwasica metaboliczna.
  4. Ciężka lub objawowa bradykardia (tętno spoczynkowe ≤55 uderzeń na minutę), blok przedsionkowo-komorowy (stopień II i III), blok zatokowy, zespół chorego węzła zatokowego.
  5. Wstrząs kardiogenny
  6. Niewydolność prawego serca spowodowana nadciśnieniem płucnym.
  7. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV).
  8. Niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi < 100 mmHg).
  9. Przedłużony post.
  10. Ciężka niewydolność krążenia obwodowego (np. zgorzel).
  11. Objawowa choroba tętnic obwodowych lub zespół Raynauda, ​​nieleczony guz chromochłonny.
  12. Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa.
  13. Pacjenci leczeni benzoesanem ryzatryptanu.
  14. Ciężka astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
  15. Niekontrolowana cukrzyca typu I lub typu II (hemoglobina glikozylowana [HbA1C] > 8,5 lub stężenie glukozy we krwi na czczo > 160 mg/dl podczas badania przesiewowego).
  16. Obecne stosowanie lub w ciągu ostatnich 2 lat niedihydropirydynowego blokera kanału wapniowego (NDCCB)
• Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub klasa B Child-Pugh lub cięższa marskość wątroby
• Niedrożność jelit związana z nowotworem (w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) lub przebyta choroba zapalna jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• Zakończenie paliatywnej radioterapii w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Z klinicznie aktywnym zapaleniem uchyłków, ropniem brzucha, niedrożnością przewodu pokarmowego
• Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji psychotropowych
• Znana nadwrażliwość na składniki aktywne lub pomocnicze badanego leku
• Znana historia pierwotnego niedoboru odporności lub w trakcie ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej
• Stosowanie leków immunosupresyjnych, z wyłączeniem miejscowych glikokortykosteroidów podawanych donosowo, wziewnie lub innymi drogami lub fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych glikokortykoidów (tj. nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innych glikokortykoidów) lub stosowanie hormonów w celu zapobiegania uczulenie kontrastowe, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Brak odpowiedniego powrotu do zdrowia po jakiejkolwiek toksyczności i (lub) powikłaniach wywołanych interwencją (≤ stopień 1 lub wartość wyjściowa, z wyłączeniem osłabienia lub łysienia) przed rozpoczęciem leczenia
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub planowane na czas trwania badania (inaktywowana szczepionka przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań jest dozwolona do 4 tygodni przed pierwszą dawką; jednakże żywa atenuowana grypa szczepionka jest zabroniona)
• Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie poważnego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia badanym lekiem; zwiadowczą operację laparoskopową w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znane objawowe przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do badania, jeśli są klinicznie stabilni (brak dowodów na progresję obrazowania przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia eksperymentalnego, brak dowodów na nowe przerzuty do mózgu lub zwiększenie rozmiaru przed (istniejące przerzuty do mózgu potwierdzone powtórnym badaniem obrazowym) i nie wymagają steroidoterapii przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki eksperymentalnego leczenia. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od tego, czy jest klinicznie stabilne.
• Obecność niekontrolowanego klinicznie wysięku opłucnowego lub wodobrzusza (można rekrutować osoby, które nie wymagają drenażu wysięku lub nie mają istotnego wzrostu wysięku po 3 dniach od zaprzestania drenażu)
• Chorzy z przerzutami do kości zagrożeni porażeniem kończyn dolnych
• Rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub przebyta w ciągu ostatnich 2 lat taka choroba (pacjenci z bielactwem, łuszczycą, łysieniem plackowatym lub chorobą Gravesa-Basedowa niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz cukrzyca typu I) mogą zostać włączeni pacjenci wymagający jedynie insulinowej terapii zastępczej)
• Wiadomo, że ma czynną gruźlicę.
• Znana jest historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (HIV-dodatni)
• Znane ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatnie i miano wirusa HBVDNA ≥200 IU/ml lub ≥10^3 kopii/ml) lub ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV RNA-dodatnie)
• Aktywna infekcja kiły wymagająca leczenia
• Cierpi na śródmiąższową chorobę płuc wymagającą terapii hormonami steroidowymi
• Poważne infekcje, które są aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie
• Ciężka choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych); dławica piersiowa wymagająca leczenia; objawowa choroba naczyń obwodowych; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 wg NYHA; lub niekontrolowane nadciśnienie ≥ 3. klasy (ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg lub ciśnienie skurczowe ≥160 mm Hg) pomimo leczenia hipotensyjnego

• Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat, z wyjątkiem:

  1. nowotwory, które były w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i dla których nie było wymagane żadne inne leczenie w okresie badania.
  2. odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub znamię złośliwe bez cech nawrotu choroby.
  3. odpowiednio leczonego raka in situ bez cech nawrotu choroby
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Inne ostre lub przewlekłe schorzenia, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą skutkować zwiększonym ryzykiem związanym z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i które w ocenie badacza klasyfikują pacjenta jako niekwalifikującego się do udziału w tym badaniu.