Propranolol-hidroklorid szintilimabbal és platina alapú kemoterápiával kombinálva az előrehaladott, nem kissejtes tüdőrák kezelésére (BRIO)

Bevételi kritériumok:

• Bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás előtt írjon alá egy írásos beleegyező nyilatkozatot
• Életkor ≥18 év és ≤ 75 év
• ECOG PS pontszám 0-1
• Várható túlélési idő ≥ 12 hét
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, nem lokalizálható IIIB-IIIC stádiumú, IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. kiadás). A nem reszekálható IIIB-IIIC-ben szenvedő betegek közé tartozik a visszatérő és az elsődleges nem reszekálható (műtét és radikális egyidejű kemoradioterápia), a IV. stádium pedig magában foglalja a primer vagy recidív IV. stádiumot, de az előrehaladott/metasztatikus betegség előzetes szisztémás terápiája nélkül.
• A kemoterápia és a kemoradioterápia neoadjuváns/adjuváns kezelésként engedélyezett mindaddig, amíg a kezelést legalább 12 hónappal az előrehaladott vagy metasztatikus betegség diagnosztizálása előtt befejezték.
• Nem laphámrákban nem lehet EGFR générzékeny mutáció, ALK génfúzió vagy ROS1 génfúzió
• Legalább egy képalkotóan mérhető elváltozás a szolid tumorok hatékonyságának értékelési kritériumai szerint (RECIST 1.1 verzió). A korábbi sugárkezelésnek kitett területen található elváltozás akkor tekinthető mérhetőnek, ha a progresszió igazolt (az első kezelést megelőző 28 napon belül)

• Agyi metasztázisokkal rendelkező, tünetmentes vagy helyi kezeléssel stabilizálódott alanyok felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az alany megfelel a következő kritériumoknak:

  1. Mérhető elváltozás a központi idegrendszeren kívül.
  2. Legalább 2 hétig nincsenek központi idegrendszeri tünetek, vagy a tünetek nem romlottak.
  3. Nincs szükség glükokortikoid terápiára, vagy a glükokortikoid terápiát az első adag beadását megelőző 7 napon belül abbahagyták, vagy a glükokortikoid adag stabilizálódott, és 10 mg/nap prednizon (vagy azzal egyenértékű dózis) alá csökkentette a kezelést megelőző 7 napon belül. első adag

• Teljesítse a következő laboratóriumi mutatókat (14 napon belül az első kezelés előtt):

  1. Rutin vérvizsgálat: abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/L; vérlemezkeszám ≥ 100 x 10^9/L; hemoglobinszint ≥ 9,0 g/dl (7 napon belül nincs vérátömlesztés vagy eritropoetin-függő beadás).
  2. Májfunkció: összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN májmetasztázisok hiányában; ALT vagy AST ≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegek esetében.
  3. Vesefunkció: a szérum kreatinin (Cr) ≤1,5-szerese a ULN-nek vagy Cr-clearance ≥60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet), és a vizelet rutinvizsgálati eredményei szerint a vizeletfehérje (UPRO) <2+ vagy a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása <1 g .
  4. Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ ULN 1,5-szerese vagy protrombin idő (PT) ≤ ULN 1,5-szerese a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül; ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT az antikoaguláns gyógyszer tartományán belül van
• Szívműködés: a New York-i szívszövetség (NYHA) besorolása < 3; Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%; A kiindulási EKG nem mutatott PR-intervallum megnyúlását vagy atrioventrikuláris blokkot
• Fogamzóképes női alanyoknál negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 3 napon belül (az 1. ciklus 1. napja). Ha a negatív vizelet terhességi teszt eredménye nem erősíthető meg, véres terhességi tesztet kell kérni. A fogamzóképes korban nem lévő nők a menopauza után legalább 1 évesek, vagy műtéti sterilizáláson vagy méheltávolításon estek át; ha a fogantatás veszélyben van, minden alany (férfi vagy nő) köteles fogamzásgátlást alkalmazni, amelynek éves sikertelenségi rátája kevesebb, mint 1% a kezelési időszak alatt a vizsgálati gyógyszer beadása után 120 napig (vagy 180 napig). nappal a vizsgálati gyógyszer beadása után)

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban vagy egy másik vizsgálati gyógyszer átvétele, kivéve, ha megfigyeléses klinikai vizsgálatban vesz részt
• Bármilyen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 antitest terápiával vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel való előzetes expozíció, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza
• Szisztémás terápia védett kínai gyógyszerekkel, daganatellenes indikációkkal vagy immunmoduláló gyógyszerekkel (beleértve a tiopeptideket, interferonokat, interleukineket, kivéve a hidrothorax vagy ascites kezelésére helyileg alkalmazottakat) az első adag beadását megelőző 2 héten belül
• Az orális vagy intravénás béta-blokkolók (pl. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, szotalol stb.) jelenlegi alkalmazása nem állítható át biztonságosan nem béta-blokkolóra

• A béta-blokkolók használatának ellenjavallatai vannak:

  1. A termék bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység.
  2. Hörgő asztma vagy bronchospasmus kockázata.
  3. Ketoacidózis és metabolikus acidózis.
  4. Súlyos vagy tünetekkel járó bradycardia (nyugalmi szívfrekvencia ≤55 bpm), atrioventricularis blokk (II. és III. fokozat), sinusblokk, beteg sinuscsomó-szindróma.
  5. Kardiogén sokk
  6. Pulmonális hipertónia miatti jobb szívelégtelenség.
  7. Pangásos szívelégtelenség (III. vagy IV. osztály).
  8. Hipotenzió (a szisztolés vérnyomás < 100 Hgmm).
  9. Hosszan tartó böjt.
  10. Súlyos perifériás keringési elégtelenség (például gangréna).
  11. Tünetekkel járó perifériás artériás betegség vagy Raynaud-szindróma, kezeletlen pheochromocytoma.
  12. Instabil angina vagy variáns angina.
  13. Rizatriptán-benzoátot szedő betegek.
  14. Súlyos asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)
  15. Nem kontrollált I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus (glikozilált hemoglobin [HbA1C] > 8,5 vagy éhgyomri vércukorszint > 160 mg/dl a szűréskor).
  16. Nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló (NDCCB) jelenlegi vagy az elmúlt 2 évben történő használata
• Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B osztályú vagy súlyosabb cirrhosis
• Tumorral összefüggő bélelzáródás (a beleegyezés aláírását megelőző 3 hónapon belül) vagy gyulladásos bélbetegség a kórtörténetben vagy kiterjedt bélreszekció (részleges colectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció krónikus hasmenéssel), Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás
• A palliatív sugárterápia befejezése a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül
• Klinikailag aktív divertikulitisz, hasi tályog, gasztrointesztinális elzáródás esetén
• Pszichotróp szerekkel való visszaélés vagy függőség története
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer hatóanyagaival vagy segédanyagaival szemben
• Primer immunhiány kórtörténetében vagy szisztémás glükokortikoid terápiában vagy bármely más immunszuppresszív terápia alatt
• Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása, kivéve a helyileg alkalmazott glükokortikoidokat nazálisan, inhalációs vagy más módon, vagy szisztémás glükokortikoidok fiziológiás dózisaiban (azaz legfeljebb 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb glükokortikoidok), vagy hormonok alkalmazása a betegségek megelőzésére kontraszt szenzibilizáció, a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
• Bármilyen beavatkozás által kiváltott toxicitásból és/vagy szövődményből (≤ 1. fokozat vagy kiindulási állapot, kivéve a gyengeség vagy alopecia) nem gyógyulnak megfelelően a kezelés megkezdése előtt
• Élő, legyengített influenzavakcina beérkezése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül, vagy a vizsgálat idejére tervezett (a szezonális influenza elleni inaktivált injekciós vírusvakcina az első adag beadása előtt 4 hétig megengedett; élő, legyengített influenza azonban oltás nem engedélyezett)
• Jelentős műtét (craniotomia, thoracotomia vagy laparotomia) a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül, vagy a vizsgálati kezelés alatti nagy műtétre való felkészülés; laparoszkópos feltáró műtét a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül
• Ismert tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok bevonhatók a vizsgálatba, ha klinikailag stabilak (nincs bizonyíték a képalkotó progresszióra a kísérleti kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig, nincs bizonyíték új agyi áttétekre vagy az előzetes metasztázisok méretének növekedésére -meglévő agyi metasztázisok, amint azt ismételt képalkotás igazolja), és nem igényelnek szteroidterápiát a kísérleti kezelés első adagja előtt legalább 14 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amelyet ki kell zárni, függetlenül attól, hogy klinikailag stabil-e.
• Klinikailag nem kontrollált pleurális folyadékgyülem vagy ascites (olyan alanyok felvételére kerülhet sor, akiknél nincs szükség az effúzió elvezetésére, vagy akiknél a folyadékgyülem 3 nappal az elvezetés abbahagyása után nem emelkedik jelentős mértékben)
• Csontáttétekben szenvedő betegek, akiknél fennáll a paraplegia kockázata
• Autoimmun betegség ismert vagy gyanított, vagy ilyen betegség anamnézisében az elmúlt 2 évben (vitiligo, pikkelysömör, alopecia areata vagy Graves-kórban szenvedő betegek, akik nem igényeltek szisztémás kezelést az elmúlt 2 évben, pajzsmirigy alulműködés, amely csak pajzsmirigyhormonpótló terápiát igényel, és I-es típusú cukorbetegség csak inzulinpótló terápiát igénylő mellitusz jelentkezhet)
• Aktív tuberkulózisban szenved.
• Ismert az allogén szervátültetések és allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációk története
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (HIV-pozitív)
• Ismert akut vagy krónikus aktív hepatitis B vírus (HBsAg-pozitív és HBVDNA vírusterhelés ≥200 NE/mL vagy ≥10^3 kópia/mL) vagy akut vagy krónikus aktív hepatitis C vírus (HCV antitest-pozitív és HCV RNS-pozitív)
• Kezelést igénylő aktív szifilisz fertőzés
• Intersticiális tüdőbetegségben szenved, amely szteroid hormonterápiát igényel
• Aktív vagy klinikailag rosszul kontrollált súlyos fertőzések
• Súlyos szív- és érrendszeri betegségek (például szívinfarktus, artériás thromboembolia, cerebrovascularis thromboembolia); kezelést igénylő angina pectoris; tünetekkel járó perifériás érbetegség; NYHA 3. vagy 4. szívosztályú pangásos szívelégtelenség; vagy nem kontrollált ≥3. osztályú magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm vagy szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm) a vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére

• Egyéb elsődleges rosszindulatú daganatok anamnézisében 5 éven belül, kivéve:

  1. olyan rosszindulatú daganatok, amelyek a felvételt megelőzően legalább 2 évig teljes remisszióban voltak, és amelyek esetében nem volt szükség más kezelésre a vizsgálati időszak alatt.
  2. megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú nevus, a betegség kiújulására utaló jel nélkül.
  3. megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség kiújulásának bizonyítéka nélkül
• Terhes vagy szoptató nőbetegek
• Egyéb akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, pszichiátriai rendellenességek vagy kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények, amelyek a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos fokozott kockázatot eredményezhetnek, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és amelyek a vizsgáló megítélése szerint a a beteg nem jogosult részt venni ebben a vizsgálatban.