糖尿病のない肥満成人の体重減少に対するダパグリフロジンの効果 (DAPA-ANDO)

背景 肥満は病気であり、一般に体格指数 (BMI) が 30 kg/m2 以上であると定義され、1 は驚くべき速度で増加し続けている世界的な問題であり、個人、公衆衛生、経済に深刻な脅威を与えています。 世界保健機関の報告書によると、過体重と肥満の有病率は 1975 年以来 3 倍に増加しており、過体重の成人は 16 億人、肥満の成人は 6 億 5,000 万人となっています。2 オマーンでは、非感染性疾患 (NCD) が医療制度に大きな負担を与えており、人口 10 万人あたり 185.75 人が NCD に起因するとされています 3。肥満は、ほとんどの NCD にとって独立した危険因子であり、疾患の罹患率と死亡率を増加させます。 2017 年に実施された全国調査によると、肥満と過体重の有病率はそれぞれ 30.7% と 66.1% であり、男性と比較して女性の有病率が高かった4。 Look AHEAD 試験では、食事と運動だけで体重を 5% ～ 10% 減らすと、肥満および過体重の成人患者の心血管疾患のリスク低下と関連していることが明らかになりました。5 健康的なライフスタイルが肥満管理の柱である一方で、減量をサポートし、代謝性合併症を予防する医薬品に対する関心が高まっています。

米国食品医薬品局（FDA）は、肥満を治療するための5つの薬物療法、すなわちオルリスタット、フェンテルミン/トピラメート、ロルカセリン、ナルトレキソン/ブプロピオン、リラグルチド、そして最近ではサクセンダ6を承認し、一方欧州医薬品庁（EMA）は3つの薬物療法を支持した。オルリスタット、ブプロピオン/ナルトレキソン、リラグルチド。7 いくつかの抗糖尿病薬は、糖尿病ではない患者でも体重を減らすことが認可されています。 (参考) エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンなどのナトリウム グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2i) は、血糖および代謝への影響を測定するためにヒトおよび動物モデルの両方で研究されているクラスの血糖降下薬です。 これらの薬剤は、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム グルコース共輸送体 2 を阻害することで血漿グルコース レベルを低下させ、2 型糖尿病 (T2DM) 患者の尿中グルコース排泄の増加と血漿グルコース レベルの低下をもたらします。8-11 この作用機序は、低血糖のリスクを低下させるとともに、体重減少、血圧の低下、心血管疾患（CVD）、慢性腎臓病（CKD）のリスクの低下という追加の利点をもたらすことが判明しました。 8、12、13 この薬剤は、T2DM の管理に関する最新のガイドラインで顕著であり、血糖降下に加えて体重を減らす必要がある場合に特に推奨されます。14

行動の体重管理 行動の変更と健康的なライフスタイルの維持による体重の減少は、肥満の第一選択であり、費用対効果の高い治療法です。 米国予防サービス特別委員会によると、18 歳以上のすべての成人は肥満の検査を受け、減量のための集中的な行動介入を行う必要があります15。少なくとも月に 1 回のセッションを少なくとも 3 か月間実施する必要があります。16 ボディマス指数 (BMI) は体重評価の重要な指標です。ただし、BMI は中心性肥満の心血管リスクを考慮していない可能性があるため、中心性肥満の人ではウエスト周囲径が許容される選択肢になる可能性があります。17 行動の修正は、臨床的に重要な 5% の体重減少、耐糖能の改善、および他の心血管危険因子の減少につながる可能性があります。15 主要栄養素の成分に関わらず、低カロリー食は減量効果に成功したことが判明しており 18,19 、したがってこれは減量の最も重要な要素として低カロリー食を遵守することが重要であることを示しています。

さらに、身体活動を増やすことは、減量計画の重要な要素です。 推奨事項は保健機関によって異なります。 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) は、肥満を防ぐために 1 日あたり 45 ～ 60 分、体重の戻りを防ぐために 1 日あたり 60 ～ 90 分の中強度の運動を推奨しています。20 米国保健福祉省は、週に 150 ～ 300 分間の中強度の運動、または 75 ～ 150 分間の激しい運動を推奨しています。21 いくつかの RCT は、有益な減量を達成するために行動的体重管理プログラム (運動と食事) を組み合わせる有効性を示しています。22,23 2006年のコクランレビューでは、運動だけでは適度な体重減少（95％信頼区間-1.1～-8.8ポンド[-0.5～-4.0kg]）が示されましたが、運動と食事の修正を組み合わせるとその効果は大幅に大きくなりました（-7.5～-4.0kg）。 39.0 ポンド [-3.4 ～ -17.7 kg]).23

ダパグリフロジン ダパグリフロジンは、糸球体で濾過されたグルコースの 80% ～ 90% の再吸収をブロックする選択性の高い SGLT2i です。 これは、3 つの異なる用量強度を持つ経口薬です。メトホルミンとの併用処方に加えて、2.5 mg、5 mg、10 mgを1日1回服用します。ダパグリフロジン/メトホルミン、2.5mg/1000mg、5mg/500mg、5mg/1000mg、10mg/500mg、および10mg/1000mgの強度。 いくつかの RCT は、心血管および腎臓の保護に加えて、T2DM 患者の血糖コントロール、体重減少、血圧に対するその有効性を示しています。24 メトホルミン治療歴のあるT2DM患者534人を登録したランダム化プラセボ対照試験（RCT）では、ダパグリフロジン2・5mg、5mg、10mg/日用量とプラセボの有効性を24週間にわたって調査した。 ダパグリフロジンで治療された患者では用量依存的な HbA1c の減少があり、1 日あたり最大用量 10 mg を割り当てられた患者では 0.84% の減少であったのに対し、プラセボ群では 0.3% の減少でした。学習期間の終わり。 平均 HbA1c は、プラセボ群では -0.67% (-0.81 ～ -0.53、p=0) と比較して、-0.30% (95% CI -0.44 ～ -0.16) 減少しました。ダパグリフロジン 2.5 mg 群では -0.70% (-0.85 ～ -0.56、p<0.0001)、ダパグリフロジン 5 mg 群では -0.84% (-0 ·98 ～ -0.70、p<0.0001)、ダパグリフロジン 10 mg 群。25 この試験では、HDL コレステロールの平均増加 (1.8 ～ 4.4% 対 0.4%) とトリグリセリドの減少 (-2.4% から -6.2%) を除いて、空腹時脂質プロファイルに明らかな変化は見られませんでした。 25 ダパグリフロジンによる治療は、重篤な心血管イベントのリスク低減においてプラセボよりも優れているわけではありませんでしたが、心不全による入院や CVD による死亡のリスクは低下しました（ハザード比：0.83; 95）。 % CI、0.73 ～ 0.95; P=0.005).26 推定糸球体濾過量（eGFR）が体表面積1.73平方メートルあたり毎分25～75ml、および/または尿中アルブミン対クレアチニン比が200～5000）の確立された慢性腎疾患を有し、ダパグリフロジンの投与を受けた患者を対象とする10。 1日あたりmgを摂取した場合、少なくとも50%の推定eGFRの持続的低下、末期腎臓病、または腎臓や心血管の原因による死亡のリスクがプラセボよりも有意に低いことが示されました。 腎機能不全または腎原因による死亡のハザード比は、ダパグリフロジン群がプラセボ群と比較して0.56（95% CI、0.45～0.68、P<0.001）、プラセボ群のハザード比0.71（95% CI、0.55～0.92、P=0.009）でした。心血管疾患による死亡または心不全による入院。27 軽度から中等度の糖尿病による慢性腎臓病の患者では、血清クレアチニン濃度を含む平均腎機能測定値に変化は報告されませんでした28。 ダパグリフロジンの最も一般的な副作用は、頭痛、背中の痛み、下痢のほかに、尿路および生殖器の感染症でした 29。 単独療法または追加治療としてダパグリフロジン 2.5 mg、5 mg、または 10 mg を投与された 3,152 人の患者と、プラセボ治療を受けた 1,393 人の患者を含む 12 の RCT からの公表データの分析では、3.6% で感染症の診断が報告されたことが示されました。 、それぞれ5.7%、4.3%、3.7%でした。 しかし、ほとんどの感染症は治療され、抗菌療法に反応しました。 尿路感染症による中止はまれで、ダパグリフロジン治療を受けた患者が 8 人 (0.3%)、プラセボ治療を受けた患者が 1 人 (0.1%) でした。 ほとんどの研究は、糖尿病でない人に比べて、尿路の機能不全と併せて無症候性細菌尿や腎盂腎炎のリスクがある糖尿病患者を対象としたもので、感染症が薬剤と関連していることを確認するには、より長い観察期間を伴うさらなる研究が必要であるという事実糖尿病の状態ではありません31。 実際、ダパグリフロジンによる尿路および生殖器の真菌感染症を含む重篤な副作用の頻度は、T2DM 患者におけるプラセボに匹敵することがわかっています。

ダパグリフロジンと肥満管理 肥満と T2DM は、複数の併存疾患のリスク増加と関連しているだけでなく、本質的に複数の共通の病理と関連しています。 SGLT2iで観察された体重減少は、体液の減少、除脂肪体重の減少、その後の尿中ブドウ糖排泄の増加によるカロリーの減少によるものと考えられています。 ダパグリフロジンは、糖化ヘモグロビンと体重を低下させるだけでなく、炎症マーカー、C反応性タンパク質を低下させ、アディポネクチンを増加させることによって脂肪細胞の機能を改善することが判明しましたが、サンプルサイズが小さいため証拠は決定的ではありませんでした33。 SGLT2iによる体重減少の実際のメカニズムの証拠を提供するために、動物ベースの試験が現在も進行中です。 臨床的に有意な体重減少を引き起こすダパグリフロジンの有効性を示す一連の証拠はささやかなものである 34。 ダパグリフロジン1日10mgとプラセボ（メトホルミンに追加）で治療されたT2DM患者182名を対象とした102週間にわたる二重盲検プラセボ対照研究では、HbA1cが-0.3%、体重が-4.54kg、腹囲が-5.0cm減少したことが示されました。後のプラセボと比較して、前の薬では低血糖率の増加がなく、脂肪量が-2.80 kg減少しました。 それに加えて、プラセボと比較して、骨密度または骨代謝回転のマーカーにおいてベースラインからの有意な変化はありません。 少なくとも 1 つの有害事象 (主に尿路および生殖器感染症) を起こした患者の頻度は同等でした。 102週目までにダパグリフロジン群では71.4％、プラセボ群では69.2％となった。 35 別の RCT では、16 週間の治療期間にわたるダパグリフロジンとプラセボの高密度リポタンパク質 (HDL-C) に対する代謝効果を比較し、HbA1c が 0.9% 減少し、体重が 3.1 kg 減少したことが示されました。これは主に体内水分と除脂肪体重の減少によるものです。 HDL コレステロールを改善するという証拠はありません。36 ダパグリフロジン 5 mg/日による 24 週間にわたる治療では、総体重 2.9 kg (3.9%) の減少が示されました。 さらに、血清アラニンアミノトランスフェラーゼおよびγ-グルタミルトランスペプチダーゼのレベルが低下し、肝臓の硬さと線維化の尺度である制御減衰パラメーター（CAP）が 314 ± 61 から 290 ± 73 デシベル ジブチリル (dB)/m に大幅に減少しました。 (P = 0.0424)、ダパグリフロジンは 2 型糖尿病および NAFLD 患者の脂肪肝を改善する可能性があると結論付けています。 しかし、ダパグリフロジンによる体重または内臓脂肪組織の減少が肝臓の脂肪症または線維化の減少と関連している可能性は排除できません。 ダパグリフロジン 5mg/日を 12 週間にわたって投与された 26 人の T2DM 患者を対象とした小規模な前向き研究では、除脂肪体重が 23.8% 減少したが、体重減少は 2.5 kg と軽度であった 36。 ランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、10 mg および 25 mg の用量で 76 週間以上にわたるエンパグリフロジンの単独療法は忍容性が高く、プラセボと比較して糖化ヘモグロビン (HbA1c) と体重の持続的な減少につながることが示されました。 SGLT2-i のグルコース依存性作用機序は、特にスルホニル尿素またはインスリンを併用しない場合、低血糖のリスクを伴います。38 糖尿病患者および非糖尿病患者の肥満管理における SGLT-2i の有効性を評価および測定するためにいくつかの研究が行われていますが、証拠は決定的ではなく、投与されたこの薬の長期転帰を評価するにはさらに質の高い試験が必要です。 1日1回経口投与すると、重篤な有害事象のリスクが低いと予想されます。

マスカット県のプライマリケア総局は、2016 年にプライマリケア保健センターに肥満クリニックを設立しました。 2016年から2019年の間に、合計1934人の過体重患者と3,628人の肥満患者が体重管理ケアを受けた。 肥満クリニックのサービスは、薬物療法、心理療法、肥満手術への紹介経路などの包括的なリソースが不足しているために遅れていました。

そこで、私たちはこの機会を利用して、肥満管理における指導を受けてカスタマイズされた健康的なライフスタイル プログラムと組み合わせた薬物療法の有効性を評価することにしました。 この試験では、ポリクリニックで、まだ糖尿病と診断されていない肥満の若年成人の体重減少に対する、指導を受けて調整された健康的なライフスタイルプログラムを用いて、ダパグリフロジンの有効性と安全性を評価します。

問題提起 オマーンでは肥満と過体重が着実に増加しており、慢性疾患による壊滅的な合併症による罹患率と死亡率のリスクが高まっています。 肥満および過体重人口の約 40% は若年成人であり、肥満の予防と管理が深刻な公衆衛生問題となっています。 文献では、糖尿病と診断されていない肥満患者の体重減少に対するSGLT2iのプラスの効果が示されていますが、証拠は決定的ではなく、この主張を裏付けるにはより質の高い試験が必要です。 肥満とT2DMの間に共通の病理学的関連性があることを考慮し、SGLT2iの実現可能性を考慮すると、T2DMと診断されていない肥満の若年成人の体重管理におけるSGLT2i（ダパグリフロジン）の有効性を調査する価値がある。

マスカット県プライマリヘルスケア総局は 2017 年に肥満診療所を設立し、プライマリケア保健センターで特定された肥満患者に対して内分泌専門医によるサービスが提供されました。 しかし、薬物療法や体系化されたライフスタイルプログラムなどの包括的なリソースが不足しているため、このサービスは遅れていました。 その後、減量サービスはプライマリケアに組み込まれ、カウンセリングのみが患者に提供される主な治療手段となった。

そこで、私たちはこの機会を利用して、肥満管理における指導を受けて調整された健康的なライフスタイル プログラムと組み合わせた経口薬物療法の有効性を評価することにしました。 この試験では、まだ糖尿病と診断されていない肥満の若年成人の体重減少に対するダパグリフロジンの有効性と安全性を評価します。

方法:

研究デザイン:

すべての被験者は、薬物療法に無作為に割り付けられる前に、24週間の導入期間の初めから、構造化された監視され、調整されたプログラムが処方されます。

構造化されたライフスタイルプログラムに反応しない患者（体重が10％減らない、またはBMIが依然として30～35を超えている）は、プラセボ、メトホルミン、またはダパグリフロジンの3つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられます。

無作為化後、48 週間の二重盲検、無作為化、並行群間、プラセボ対照試験を計画します。 この試験には、18歳から40歳までの肥満（非糖尿病）の若者が参加する。 最初の32週間で、被験者は1:1:1の割合でダパグリフロジン10mg、メトホルミン、またはプラセボのいずれかにランダムに割り付けられます。 ランダム化は、年齢と代謝パラメーターに従って階層化されます。 対象者の少なくとも 30% は、マスカット県のライフスタイルと栄養状態が同等の地域の出身者となります。 32週間後に薬剤は中止され、効果の維持とリバウンドの証拠を評価するため、また治療後のモニタリングを行うために、薬剤療法終了後さらに16週間患者を追跡調査する「治験薬投与外追跡期間」が行われる。安全性 - この段階は規制上の推奨事項に沿ったものです。 全体として、患者は研究群に無作為化された後、合計 48 週間追跡調査されます。

試用設定：

この試験はマスカットの一次医療センターにある肥満クリニックで実施される。 これら 2 つのセンターは、マスカット県保健サービス総局 (DGHS) の傘下で運営されている医療施設内に登録されています。 これらのセンターでは、標準的なプロトコルに従って専門的な事前管理を必要とするプライマリヘルスケアから紹介された患者に対して、専門的な医療が提供されます。 参加者は肥満クリニックを受診し、かかりつけ医や内分泌専門医による医療が提供されます。

治験介入:

- 慣らし期間:

1. 行動的体重管理プログラム:

   身体活動：

   ベースライン訪問時に、参加者には、運動の種類と頻度をガイドするために、肥満クリニックのかかりつけ医/内分泌専門医が書いた身体活動の処方箋が渡されます。 参加者は、24週間（慣らし運転）と48週間（無作為化後）の研究期間を通して、高いフィットネス、健康、安全基準で知られるフィットネスジムでの身体活動のための構造化されたプログラムに登録されます。 基準に加えて、アクセスしやすいようにマスカット県に複数の支店を構えるジムと契約を結ぶ。 参加者の名前のリストは、患者の希望する場所に応じて、事前に指定された支店に渡されます。 各ジムは、参加者によるトレーニングのやり方を監視するフィットネスインストラクターを指名する必要があります。 患者とインストラクターによる遵守を確実にするためにログブックアプローチが使用され、患者は予約日にクリニックを訪れるたびに医療提供者に提出する必要があります。 ログブックには、日付、時刻、エクササイズの種類、エクササイズの期間、進捗状況に関する情報が含まれます。 参加者が複数のクラスを欠席した場合、インストラクターはリマインドを求め、欠席したセッションのスケジュールを変更することが期待されます。 運動の種類としては、筋力強化やマシンを使用した有酸素運動などが挙げられます。 参加者は、世界保健機関が推奨する身体活動を達成するために、週に筋力強化に 75 ～ 150 分、有酸素運動に 150 ～ 300 分を完了することが期待されているため、各 30 分のセッションを週に少なくとも 4 回行う必要があります。 、ターゲットになるかもしれません。

   栄養カウンセリングの臨床栄養士は、すべての研究参加者に適切な食事および行動修正のカウンセリングを提供し、その後のフォローアップのスケジュールを維持することに関与します。 患者はベースライン、ベースラインから24週目、48週目に診察を受けます。 栄養士は専門能力開発の一環としてモチベーションを高める面接スキルについて訓練を受けているため、食事カウンセリングセッション中にモチベーションと励ましのケアが提供されます。 食事計画は、主要栄養素の具体的な食事構成で​​はなく、主にカロリー削減に焦点を当て、患者に負担をかけずにシンプルにし、確実に順守できるようにします。 1日あたり少なくとも500kcalの不足は、女性の場合1,200〜1,500kcal、男性の場合1,500〜1,800kcalの摂取で達成できます。 同様のカロリー摂取量の異なる食事でも同様の体重減少が得られますが、繊維、ビタミン、ミネラルが豊富で栄養価の高い食品（野菜、果物、全粒穀物など）を含む高品質の食事の方が、より大きな結果が得られます。 栄養士は、すべての食品グループの栄養価の高い食品を摂取し、添加糖、飽和脂肪、ナトリウムの摂取を制限することにより、より健康的な食品と飲料を選択する必要性を強化する、2015年から2020年までのアメリカ人の食事ガイドラインの一般的なガイダンスに従うことになります。 さらに、断続的な絶食スケジュールが食事療法に組み込まれます。

   行動変容カウンセリング 行動変容と身体活動や低カロリーの食事などの健康的なライフスタイルの遵守を奨励するために使用される主な手法は、動機付け面接です。 この手法には、1. 行動の変化について議論する許可を求める、2. 議論全体を通じて共感を示す、3. 動機と自信の尺度を使用する、4. 選択したスコアについて尋ねる、5. 変化に対する障壁を探る、6. 変化の長所と短所を探る、が含まれます。行動の変化。 7. 「患者がアイデアや方法を生み出すために主導権を握る」というチェンジトークを聞き、それを強化する。 心理学者は、予定されたフォローアップ期間中に栄養士によって行われる予定されたカウンセリングに加えて、ベースライン時およびベースラインから12週間後に包括的なカウンセリングを提供します。

2. 薬物療法

患者の募集:

募集は、治験責任医師によってプライマリケア保健センターで 6 か月間にわたって行われます。 対象基準を満たす患者には、プロジェクト責任者から研究に関する参加者情報シートが提供され、興味を示した患者には、参加と研究条件の順守を書面で確認するための同意シートが提供されます。 参加者は、関心のある薬剤が適応外で使用されるため、均一性と患者の安全性を確保するために無作為化される前に、保健センターで同等の行動変容および健康的なライフスタイルプログラムを提供するために、24週間（6か月）の期間に参加します。 すべての参加者には、ベースライン対策のために肥満クリニックに通い、ポリクリニックで治療を受けるための予約が与えられます。 採用状況は月次でモニタリングし、フォローロスの軽減に努めます。 予約に出席しない参加者には、予約の変更を検討するよう連絡されます。

主要なランダム化基準:

• 国際カットオフポイントによる成人の30〜35kg/m2に相当するBMI（肥満の診断用）。
• 研究者が判断した導入手順および訪問スケジュール（スクリーニングと無作為化の間の期間）の遵守。

ランダム化と割り当ての隠蔽 適格な参加者を募集した後、コンピューター化された番号生成器を使用して、年齢、性別、代謝パラメーターに従って階層化された研究群と患者のランダムな識別が生成されます。 研究グループの各部門への割り当ては 1:1:1 になります。 研究者チームの一員ではない独立した医療専門家「おそらく看護師」が、同様に研究部門から隠蔽される無作為化されたグループの割り当て隠蔽を主導することになる。 腕には A、B、C のコードが付けられ、独立した看護師のみがこれらのコードを認識し、電子的に保存および登録されます。

患者の安全を確保する:

研究参加者は誰でも副作用があることに気づき、臨床医はその患者が受けている薬を確実に知ることができ、コードの鍵を持っている薬剤師は、その患者に投与された薬と治療薬を明らかにするよう求められる可能性がある。医師はこの知識を活用して患者を管理できます。 複数の患者に副作用が見られ、それらの患者が同じ治療群にいることをコードが示している場合、（重症度または研究を継続するリスクに応じて）その治療群を中止するか、研究を中止するかの決定を下すことができます。これらすべての安全機能は、研究に組み込まれます。

サンプルサイズ：

ベースラインから 3 か月にわたる群間の体重の 5 kg の差を実証するには、80% の検出力、有意水準 5%、標準化された差 0.700 g (つまり、標準偏差の 0.394) で検出されます。検出可能)、必要な最小サンプル サイズは 300 (各アームで 75) です。 離職率が 20%、採用率が 70% の場合、必要なサンプル サイズは 500 人 (各部門で 125 人) です。 ただし、適応外医薬品の使用に関連する患者の安全性の問題のため、この研究ではサンプルサイズ 150 が使用されます。

統計分析 各研究グループの BMI のベースライン値と介入後の値の差、および各研究グループ間の介入後の値の比較が計算されます。 一般に、信頼水準 95% の両側信頼区間 (CI) によって表されます。 両側 p 値が 5% 未満で、治療推定値がダパグリフロジン群に有利な場合、優位性が主張されます。 上限が 0 未満の場合、プラセボに対するダパグリフロジンの優位性を結論付けることができます。

• 結果の分析 有効性エンドポイントの分析には、完全な分析セット (FAS) が使用されます。 安全性エンドポイントには、安全性分析セット (SAS) が使用されます。

FAS: 治験製品を少なくとも 1 回投与され、無作為化後のデータを持つすべての無作為化対象者が含まれます。 FAS の統計的評価は治療意図 (ITT) 原則に従い、被験者は「無作為化された」評価に貢献します。

SAS: 少なくとも 1 回の用量の治験製品に曝露されたすべての被験者が含まれます。 SAS 内の被験者は、「治療されたものとして」評価に貢献します。

統計分析のためにデータがロックされる前に、すべてのデータのブラインドレビューが行われます。 被験者または単一の観察を統計解析から除外する決定は、主任研究者と共同研究者の共同責任となります。 分析からのデータの除外は限定的に使用され、通常は FAS からデータを除外すべきではありません。 除外する対象または観察とその除外理由は、データベースをロックする前に文書化され、責任者によって署名される必要があります。 分析セットから除外された被験者と観察、​​およびその理由は臨床試験報告書に記載されます。

1. 欠損値の処理 本解析における欠損データは、以下の多重代入（MI）法により処理します。 パターン混合モデルアプローチが適用され、中止された被験者またはフォローアップ来院なしに治療が中止された被験者は、試験全体にわたってプラセボで治療されたかのように反応すると想定されます。 プラセボ グループの推定パラメーターに基づいて欠損値を代入することにより、完全なデータセットの複数のコピー (100 コピー) が生成されます。