Wpływ dapagliflozyny na utratę wagi u otyłych dorosłych bez cukrzycy (DAPA-ANDO)

Wstęp Otyłość jest chorobą, ogólnie definiowaną jako wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 jest problemem globalnym, który narasta w zastraszającym tempie, stanowiąc poważne zagrożenie dla jednostek, zdrowia publicznego i gospodarki. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia, od 1975 r. częstość występowania nadwagi i otyłości potroiła się, z 1,6 miliarda dorosłych z nadwagą i 650 milionami otyłych dorosłych.2 W Omanie choroby niezakaźne (NCD) stanowią główne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej, w którym 185,75 zgonów na 100 000 populacji przypisywano chorobom niezakaźnym3. Otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla większości chorób niezakaźnych, zwiększając zachorowalność i śmiertelność. Według ogólnokrajowego badania przeprowadzonego w 2017 r. częstość występowania otyłości i nadwagi wynosiła odpowiednio 30,7% i 66,1%, przy czym częstość występowania była wyższa u kobiet niż u mężczyzn.4 Badanie Look AHEAD wykazało, że utrata od 5% do 10% masy ciała dzięki samej diecie i ćwiczeniom wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z nadwagą i otyłością.5 Podczas gdy zdrowy styl życia jest podstawą walki z otyłością, rośnie zainteresowanie farmaceutykami wspomagającymi odchudzanie i zapobiegającymi powikłaniom metabolicznym.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pięć terapii lekowych do leczenia otyłości, a mianowicie orlistat, fentermina/topiramat, lorkaseryna, naltrekson/bupropion, liraglutyd i ostatnio saxenda,6 podczas gdy Europejska Agencja Leków (EMA) wspierała trzy terapie lekowe, orlistat, bupropion/naltrekson i liraglutyd.7 Kilka leków przeciwcukrzycowych zostało dopuszczonych do odchudzania nawet u pacjentów bez cukrzycy. (odniesienie) Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i), w tym empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna, to klasy środków hipoglikemizujących, które badano zarówno na modelach ludzkich, jak i zwierzęcych, aby zmierzyć ich efekt glikemiczny i metaboliczny. Leki te zmniejszają stężenie glukozy w osoczu poprzez hamowanie kotransportera glukozy sodowej 2, zlokalizowanego w kanalikach proksymalnych nerki, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z moczem i zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM).8-11 Stwierdzono, że ten mechanizm działania zmniejsza ryzyko hipoglikemii, z dodatkowymi korzyściami w postaci utraty wagi, obniżenia ciśnienia krwi, układu sercowo-naczyniowego (CVD) i ryzyka przewlekłej choroby nerek (CKD). 8,12,13 Leki te zajmują czołowe miejsce w najnowszych wytycznych dotyczących postępowania w cukrzycy typu 2 i są szczególnie zalecane, gdy oprócz obniżenia stężenia glukozy istnieje nieodparta potrzeba zmniejszenia masy ciała.14

Zarządzanie wagą behawioralną Redukcja masy ciała poprzez zmianę zachowań i utrzymanie zdrowego stylu życia to pierwsza i opłacalna metoda leczenia otyłości. Według US Preventive Services Task Force, wszyscy dorośli w wieku 18 lat lub starsi powinni być badani pod kątem otyłości i intensywna interwencja behawioralna w celu utraty wagi,15 z co najmniej jedną sesją miesięcznie przez co najmniej trzy miesiące.16 Wskaźnik masy ciała (BMI) jest kluczowym wskaźnikiem oceny masy ciała; jednak obwód talii może być akceptowalną alternatywą u osób z otyłością centralną, ponieważ BMI może nie uwzględniać ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z otyłością centralną.17 Modyfikacje zachowania mogą prowadzić do istotnej klinicznie utraty wagi o 5%, poprawy tolerancji glukozy i zmniejszenia innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.15 Stwierdzono, że dieta niskokaloryczna niezależnie od składników makroskładników przyniosła pomyślny efekt odchudzania,18,19 stąd wskazuje to na wagę przestrzegania diety niskokalorycznej, jako najważniejszego czynnika utraty wagi.

Ponadto zwiększenie aktywności fizycznej jest ważnym elementem każdego planu odchudzania. Zalecenia różnią się w zależności od organizacji zdrowia. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zaleca 45 do 60 minut ćwiczeń o umiarkowanej intensywności dziennie, aby zapobiegać otyłości, oraz 60 do 90 minut dziennie, aby uniknąć ponownego przybrania na wadze.20 Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych zaleca od 150 do 300 minut aktywności o umiarkowanej intensywności lub od 75 do 150 minut intensywnej aktywności tygodniowo.21 Kilka RCT wykazało skuteczność łączenia behawioralnych programów kontroli wagi (ćwiczenia z dietą) w celu osiągnięcia korzystnej utraty wagi.22,23 Przegląd Cochrane z 2006 roku wykazał niewielką utratę wagi przy samych ćwiczeniach (95% przedziały ufności -1,1 do -8,8 funta [-0,5 do -4,0 kg]), ale efekt był znacznie większy, gdy ćwiczenia połączono z modyfikacją diety (-7,5 do - 39,0 funtów [-3,4 do -17,7 kg]).23

Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest wysoce selektywnym SGLT2i, który blokuje reabsorpcję 80% - 90% glukozy przefiltrowanej przez kłębuszki nerkowe. Jest to lek doustny o trzech różnych mocach dawki; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg raz na dobę, dodatkowo do preparatu złożonego z metforminą; dapagliflozyna/metformina o mocy 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg i 10 mg/1000 mg. Kilka RCT wykazało jego skuteczność w zakresie kontroli glikemii, utraty masy ciała i ciśnienia krwi u pacjentów z T2DM, oprócz ochrony układu sercowo-naczyniowego i nerek.24 W randomizowanym badaniu kontrolnym z placebo (RCT), do którego włączono 534 pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych wcześniej metforminą, oceniano skuteczność dapagliflozyny w dawce 2,5 mg, 5 mg i 10 mg na dobę w porównaniu z placebo w ciągu 24 tygodni. Zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie HbA1c u pacjentów leczonych dapagliflozyną, ze zmniejszeniem o 0,84% u pacjentów, którym przydzielono maksymalną dawkę 10 mg na dobę, w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,3% w grupie placebo, w koniec okresu studiów. Średnia wartość HbA1c spadła o -0,30% (95% CI -0,44 do -0,16) w grupie placebo, w porównaniu z -0,67% (-0,81 do -0,53, p=0 ·0002) w grupie dapagliflozyny 2,5 mg, -0,70% (-0,85 do -0,56, p<0,0001) w grupie dapagliflozyny 5 mg i -0,84% (-0 ·98 do -0,70, p<0,0001) w grupie dapagliflozyny 10 mg.25 Badanie nie wykazało również widocznych zmian w profilach lipidowych na czczo, poza większym średnim wzrostem cholesterolu HDL (1,8-4,4% vs 0,4%) i spadkiem trójglicerydów (-2,4% do -6,2 % vs 2,1%) w porównaniu z placebo.25 Leczenie dapagliflozyną nie było skuteczniejsze niż placebo w zmniejszaniu ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z powodu CVD (współczynnik ryzyka: 0,83; 95 % CI, 0,73 do 0,95; p=0,005).26 U pacjentów z rozpoznaną przewlekłą chorobą nerek z szacunkową szybkością przesączania kłębuszkowego (eGFR) od 25 do 75 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała i (lub) stosunkiem albumin do kreatyniny w moczu od 200 do 5000), którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg dziennie, wykazywało znacznie mniejsze ryzyko trwałego spadku szacowanego eGFR o co najmniej 50%, schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych niż w przypadku placebo. Współczynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek lub zgonu z przyczyn nerkowych wynosił 0,56 (95% CI, 0,45 do 0,68; p<0,001) w dapagliflozynie w porównaniu z placebo, a współczynnik ryzyka 0,71 (95% CI, 0,55 do 0,92; p=0,009) w zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca.27 U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek spowodowaną cukrzycą nie obserwowano żadnych zmian w średnich parametrach czynności nerek, w tym w stężeniu kreatyniny w surowicy.28 Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dapagliflozyny były infekcje dróg moczowych i narządów płciowych 29, oprócz bólu głowy, bólu pleców i biegunki.30 Analiza opublikowanych danych z 12 RCT, obejmujących 3152 pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg w monoterapii lub leczeniu dodatkowym oraz 1393 pacjentów otrzymujących placebo, wykazała, że ​​rozpoznanie zakażenia zgłoszono u 3,6% odpowiednio 5,7%, 4,3% i 3,7%. Jednak większość infekcji była leczona i reagowała na terapię przeciwdrobnoustrojową. Przerwanie leczenia z powodu infekcji dróg moczowych było rzadkie: 8 (0,3%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i 1 (0,1%) pacjent otrzymujący placebo.30 Większość badań dotyczyła pacjentów z cukrzycą, u których istnieje ryzyko bezobjawowego bakteriomoczu i odmiedniczkowego zapalenia nerek w połączeniu z dysfunkcją układu moczowego w porównaniu z osobami bez cukrzycy, fakt, że wymagane są dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji w celu potwierdzenia związku zakażenia z lekiem a nie cukrzyca.31 W rzeczywistości stwierdzono, że częstość występowania poważnych działań niepożądanych, w tym zakażeń grzybiczych dróg moczowych i narządów płciowych, po dapagliflozynie była porównywalna z placebo u pacjentów z T2DM.30

Dapagliflozyna i leczenie otyłości Otyłość i cukrzyca typu 2 są nierozerwalnie związane z wieloma wspólnymi patologiami, poza tym są związane ze zwiększonym ryzykiem wielu chorób współistniejących.32 Uważa się, że utrata masy ciała obserwowana w przypadku SGLT2i jest spowodowana utratą płynów, zmniejszeniem beztłuszczowej masy ciała, a następnie utratą kalorii w wyniku zwiększonego wydalania glukozy z moczem. Stwierdzono, że dapagliflozyna poprawia funkcję adipocytów poprzez obniżanie markerów stanu zapalnego, białka C-reaktywnego i zwiększanie adiponektyny, oprócz obniżania hemoglobiny glikowanej i masy ciała, jednak dowody nie były rozstrzygające ze względu na małą wielkość próby.33 Badania na zwierzętach wciąż trwają, aby dostarczyć dowodów na rzeczywisty mechanizm utraty wagi za pomocą SGLT2i. Nieliczne dowody wskazują na skuteczność dapagliflozyny w powodowaniu klinicznie istotnej redukcji masy ciała.34 Podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo z udziałem 182 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg na dobę w porównaniu z placebo (dodanym do metforminy) w ciągu 102 tygodni wykazało zmniejszenie HbA1c o -0,3%, masy ciała o -4,54 kg, obwodu talii o -5,0 cm i masy tkanki tłuszczowej o -2,80 kg bez wzrostu częstości hipoglikemii, w przypadku wcześniejszego leku w porównaniu z późniejszym placebo. Poza tym nie stwierdzono znaczących zmian w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie gęstości kości lub markerów obrotu kostnego w porównaniu z placebo. Częstość występowania pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym (głównie zakażenia dróg moczowych i narządów płciowych) była porównywalna; 71,4% w grupie dapagliflozyny i 69,2% w grupie placebo do 102. tygodnia. 35 W innym RCT porównano metaboliczny wpływ dapagliflozyny w porównaniu z placebo na lipoproteiny o dużej gęstości (HDL-C) w ciągu 16 tygodni leczenia, wykazano zmniejszenie HbA1c o 0,9% i masy ciała o 3,1 kg, głównie związane z redukcją wody w organizmie i beztłuszczowej masy ciała, bez dowodów na poprawę cholesterolu HDL.36 Leczenie dapagliflozyną w dawce 5 mg/dobę przez 24 tygodnie wykazało zmniejszenie całkowitej masy ciała o 2,9 kg (3,9%). Ponadto wystąpił spadek poziomu aminotransferazy alaninowej i transpeptydazy γ-glutamylowej w surowicy oraz znaczny spadek parametru kontrolowanego tłumienia (CAP) — miary sztywności i zwłóknienia wątroby z 314 ± 61 do 290 ± 73 decybeli dibutyrylu (dB)/m (P = 0,0424), stwierdzając, że dapagliflozyna może poprawić stłuszczenie wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NAFLD. Nie można jednak wykluczyć, że zmniejszenie masy ciała lub trzewnej tkanki tłuszczowej przez dapagliflozynę może wiązać się ze zmniejszeniem stłuszczenia lub zwłóknienia wątroby.37 Małe, prospektywne badanie z udziałem 26 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 5 mg/dobę przez 12 tygodni, wykazało 23,8% utratę beztłuszczowej masy ciała, ale niewielką utratę masy ciała wynoszącą 2,5 kg.36 Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolne placebo wykazało, że monoterapia empagliflozyną w dawkach 10 mg i 25 mg przez ≥76 tygodni była dobrze tolerowana i prowadziła do trwałego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i masy ciała w porównaniu z placebo.37 Zależne od glukozy mechanizmy działania SGLT2-i wiążą się z niskim ryzykiem hipoglikemii, zwłaszcza gdy nie są stosowane z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną.38 Przeprowadzono kilka badań w celu oceny i zmierzenia skuteczności SGLT-2i w leczeniu otyłości u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, jednak dowody są niejednoznaczne i wymagają dalszych badań wysokiej jakości w celu oceny długoterminowych wyników tego podawanego leku doustnie, raz na dobę, przy spodziewanym niskim ryzyku ciężkich działań niepożądanych.

Dyrekcja ds. Podstawowej Opieki Zdrowotnej w prowincji Maskat utworzyła w 2016 r. klinikę otyłości w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej. Łącznie 1934 pacjentów z nadwagą i 3628 z otyłością otrzymało opiekę nad wagą w latach 2016-2019. Usługi kliniki otyłości były opóźnione z powodu braku integracyjnych zasobów, w tym farmakoterapii, psychoterapii i ścieżki skierowania do chirurgii bariatrycznej.

Postanowiliśmy więc skorzystać z okazji i ocenić skuteczność farmakoterapii połączonej z mentorowanym, dostosowanym programem zdrowego stylu życia w leczeniu otyłości. Ta próba będzie oceniać skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny za pomocą programu zdrowego stylu życia pod opieką mentora, dostosowanego do utraty wagi u młodych dorosłych z otyłością, u których nie zdiagnozowano jeszcze cukrzycy, w poliklinikach.

Opis problemu Otyłość i nadwaga stale rosną w Omanie, zwiększając ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu niszczycielskich powikłań chorób przewlekłych. Około 40% populacji osób otyłych i z nadwagą należy do młodych dorosłych, co sprawia, że ​​zapobieganie otyłości i jej kontrola stanowią poważny problem zdrowia publicznego. W piśmiennictwie wykazano pozytywny wpływ SGLT2i na utratę masy ciała u otyłych pacjentów, u których nie zdiagnozowano cukrzycy, jednak dowody są niejednoznaczne i wymagane są badania wyższej jakości, aby poprzeć to twierdzenie. Biorąc pod uwagę wspólny patologiczny związek między otyłością a T2DM oraz biorąc pod uwagę wykonalność SGLT2i, warto zbadać skuteczność SGLT2i (dapagliflozyna) w kontrolowaniu masy ciała u otyłych młodych dorosłych, u których nie zdiagnozowano T2DM.

Dyrekcja Podstawowej Opieki Zdrowotnej Gubernatora Maskatu utworzyła w 2017 r. klinikę otyłości, w której endokrynolodzy świadczyli usługi dla pacjentów z otyłością stwierdzoną w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej. Jednak usługa była opóźniona z powodu braku integracyjnych zasobów, w tym farmakoterapii i ustrukturyzowanego programu stylu życia. Usługa redukcji masy ciała została następnie zintegrowana z podstawową opieką zdrowotną, gdzie samo poradnictwo jest głównym sposobem leczenia pacjentów.

Dlatego postanowiliśmy skorzystać z okazji i ocenić skuteczność farmakoterapii doustnej połączonej z mentorowanym, dostosowanym programem zdrowego stylu życia w leczeniu otyłości. To badanie oceni skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny w utracie masy ciała u młodych dorosłych z otyłością, u których jeszcze nie zdiagnozowano cukrzycy.

Metody:

Projekt badania:

Wszystkim pacjentom zostanie przepisany ustrukturyzowany, monitorowany i dostosowany program od początku 24-tygodniowego okresu wstępnego przed randomizacją do leczenia farmakologicznego.

Pacjenci, którzy nie zareagują na ustrukturyzowany program zmiany stylu życia (nie stracą 10% masy ciała lub BMI nadal będą przekraczać 30-35), zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup: placebo, metformina lub dapagliflozyna.

Po randomizacji planujemy 48-tygodniową, podwójnie ślepą próbę, randomizowaną, w grupach równoległych, kontrolowaną placebo. Badanie obejmie młodych dorosłych z otyłością (bez cukrzycy) w wieku od 18 do 40 lat. W ciągu pierwszych 32 tygodni uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, metforminę lub placebo. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według wieku i parametrów metabolicznych. Co najmniej 30% badanych będzie pochodzić z obszarów o porównywalnym stylu życia i odżywianiu w prowincji Maskat. Po 32 tygodniach leki zostaną przerwane, a pacjenci będą obserwowani przez kolejne 16 tygodni po zakończeniu terapii lekowej „okres obserwacji poza badaniem” w celu oceny utrzymania efektu i wszelkich oznak odbicia, a także monitorowania po leczeniu bezpieczeństwo – ta faza jest zgodna z zaleceniami regulacyjnymi. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci będą obserwowani przez łącznie 48 tygodni po randomizacji do grup badawczych.

Ustawienie próbne:

Badanie zostanie przeprowadzone w klinikach zajmujących się otyłością w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej w Maskacie. Te dwa ośrodki są zarejestrowane w placówkach opieki zdrowotnej, które działają pod patronatem Dyrekcji Generalnej ds. Usług Zdrowotnych (DGHS) w prowincji Maskat. Specjalistyczna opieka medyczna jest świadczona przez te ośrodki pacjentom skierowanym z podstawowej opieki zdrowotnej, którzy wymagają specjalistycznego zaawansowanego postępowania zgodnie ze standardowym protokołem. Uczestnicy trafią do poradni otyłości, gdzie opiekę medyczną zapewnią lekarze rodzinni i endokrynolodzy.

Interwencje próbne:

- Okres docierania:

1. Behawioralny program zarządzania wagą:

   Aktywność fizyczna:

   Podczas wizyty wyjściowej uczestnicy otrzymają receptę na aktywność fizyczną napisaną przez lekarza rodzinnego/endokrynologa w klinice otyłości, aby określić rodzaj i częstotliwość ćwiczeń. Uczestnicy zostaną włączeni do ustrukturyzowanego programu aktywności fizycznej w sali fitness, która jest dobrze znana z wysokich standardów sprawności, zdrowia i bezpieczeństwa przez cały okres badania - 24 (rozruch) i 48 (po randomizacji) tygodni. Umowa zostanie podpisana z siłownią, która ma kilka oddziałów w prowincji Maskat, aby zapewnić łatwy dostęp, poza standardami. Lista nazwisk uczestników zostanie przekazana do wcześniej określonego oddziału zgodnie z preferencjami dotyczącymi lokalizacji pacjentów. Każda siłownia powinna wyznaczyć instruktorów fitness, którzy będą monitorować sposób wykonywania ćwiczeń przez uczestników. Aby zapewnić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i instruktorów, zastosowane zostanie podejście oparte na dzienniku, w ramach którego pacjenci muszą zgłaszać się do usługodawcy za każdym razem, gdy odwiedzają klinikę na umówioną wizytę. Dziennik będzie zawierał informacje dotyczące daty, godziny, rodzaju ćwiczeń, czasu trwania ćwiczeń, postępów. W przypadku, gdy któryś z uczestników opuścił więcej niż jedne zajęcia, instruktor powinien wezwać przypomnienie i przełożyć termin opuszczonej sesji. Rodzaj ćwiczeń będzie obejmował wzmacnianie mięśni oraz ćwiczenia aerobowe na maszynach. Oczekuje się, że uczestnik wykona od 75 do 150 minut na wzmocnienie mięśni i 150 - 300 minut na ćwiczenia cardio tygodniowo, aby osiągnąć zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia dotyczące aktywności fizycznej, stąd co najmniej 4 sesje po 30 minut w tygodniu , może być celem.

   Dietetyk kliniczny zajmujący się doradztwem żywieniowym będzie zaangażowany w udzielanie porad dotyczących właściwej diety i modyfikacji zachowania wszystkim uczestnikom badania oraz w utrzymywaniu harmonogramu działań kontrolnych w późniejszym terminie. Pacjenci będą obserwowani na początku badania, 24 tygodnie, 48 tygodni od początku badania. Dietetycy zostali przeszkoleni w zakresie umiejętności rozmowy motywacyjnej w ramach rozwoju zawodowego, dlatego podczas sesji doradztwa dietetycznego zapewniona zostanie opieka motywacyjna i zachęcająca. Plany dietetyczne będą koncentrować się głównie na redukcji kalorii, a nie na konkretnym składzie makroskładników w diecie, aby była prosta, nie przytłaczająca pacjentów i zapewniała dobre przestrzeganie. Deficyt co najmniej 500 kcal dziennie można osiągnąć przy spożyciu od 1200 do 1500 kcal dla kobiet i od 1500 do 1800 kcal dla mężczyzn. Chociaż różne diety o podobnym spożyciu kalorii mogą skutkować porównywalną utratą wagi, dieta wyższej jakości zawierająca pokarmy bogate w składniki odżywcze (np. Warzywa, owoce, produkty pełnoziarniste), które są bogate w błonnik, witaminy i minerały, przyniesie lepsze rezultaty. Dietetycy będą postępować zgodnie z ogólnymi wytycznymi zawartymi w Wytycznych dietetycznych dla Amerykanów na lata 2015-2020, które wzmacniają potrzebę zdrowszego wyboru żywności i napojów poprzez spożywanie żywności bogatej w składniki odżywcze ze wszystkich grup żywności i ograniczenie spożycia dodanych cukrów, tłuszczów nasyconych i sodu. Ponadto harmonogram postów przerywanych zostanie włączony do reżimu żywieniowego.

   Poradnictwo w zakresie modyfikacji zachowania Wywiad motywacyjny będzie główną techniką stosowaną w celu zachęcenia do zmiany zachowania i przestrzegania zdrowego stylu życia, w tym aktywności fizycznej i niskokalorycznej diety. Technika ta obejmuje 1. Poproszenie o pozwolenie na omówienie zmiany zachowania, 2. Okazywanie empatii podczas dyskusji, 3. Wykorzystanie skali motywacji i pewności siebie, 4. Zapytanie o wybrane wyniki, 5. Badanie barier stojących na drodze do zmiany, 6. Badanie zalet i wad zmiana zachowania. 7. Słuchanie rozmowy o zmianie, „w której pacjent przejmuje odpowiedzialność za generowanie pomysłów i sposobów” i wzmacnianie jej. Psychologowie zapewnią kompleksowe doradztwo na początku i 12 tygodni od początku, oprócz zaplanowanych porad, które będą udzielane przez dietetyków podczas zaplanowanych wizyt kontrolnych.

2. Farmakoterapia

Rekrutacja pacjentów:

Rekrutacja będzie odbywać się przez okres 6 miesięcy w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej przez badaczy. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymają od kierowników projektu kartę informacyjną uczestnika dotyczącą badania, a pacjenci wykazujący zainteresowanie otrzymają kartę zgody potwierdzającą udział i przestrzeganie warunków badania w formie pisemnej. Uczestnicy będą zaangażowani w 24-tygodniowy (6-miesięczny) okres, aby zapewnić im porównywalną modyfikację zachowania i program zdrowego stylu życia w swoich ośrodkach zdrowia przed randomizacją, aby zapewnić jednorodność i bezpieczeństwo pacjentów, ponieważ lek będący przedmiotem zainteresowania jest stosowany poza wskazaniami. Wszyscy uczestnicy zostaną umówieni na wizytę w klinice otyłości w celu wykonania podstawowych pomiarów i opieki w poliklinikach. Rekrutacja będzie monitorowana co miesiąc i podejmowane będą wysiłki w celu ograniczenia strat w ramach działań następczych. Osoby nieobecne na spotkaniu zostaną wezwane do rozważenia zmiany terminu spotkania.

Kluczowe kryteria randomizacji:

• BMI odpowiadający 30-35 kg/m2 dla dorosłych według międzynarodowych punktów odcięcia (do diagnozy otyłości).
• Zgodność z procedurami wstępnymi i harmonogramem wizyt (w okresie między badaniem przesiewowym a randomizacją) zgodnie z oceną badacza.

Randomizacja i ukrywanie przydziału Po rekrutacji kwalifikujących się uczestników skomputeryzowany generator liczb zostanie wykorzystany do wygenerowania losowej identyfikacji grup badawczych i pacjentów, podzielonych na warstwy według wieku, płci i parametrów metabolicznych. Alokacja wynosiłaby 1:1:1 dla każdego ramienia grupy badawczej. Niezależny pracownik służby zdrowia „najprawdopodobniej pielęgniarka”, który nie jest częścią zespołu badaczy, poprowadzi ukrywanie alokacji losowych grup, które również będą ukryte przed ramionami badania. Ramiona będą zakodowane A, B, C i tylko niezależne pielęgniarki będą świadome tych kodów, które są zapisane i zarejestrowane elektronicznie.

Zapewnij bezpieczeństwo pacjenta:

Zauważono, że u każdego uczestnika badania wystąpiły działania niepożądane, które dają klinicyście pewność, jakie leki otrzymywał, Farmaceuta, który ma klucz do kodu, może zostać poproszony o ujawnienie leku podanego pacjentowi i leczenia lekarz może zarządzać pacjentem z tą wiedzą. Jeśli u kilku pacjentów wystąpią działania niepożądane, a kod wskazuje, że znajdują się oni w tej samej grupie leczenia, wówczas można podjąć decyzję o przerwaniu tej grupy lub przerwaniu badania (w zależności od ciężkości lub ryzyka kontynuacji badania). Wszystkie te zabezpieczenia mogą być wbudowane w studium.

Wielkość próbki:

Aby wykazać różnicę między grupami wynoszącą 5 kg w masie ciała w ciągu 3 miesięcy od wartości wyjściowej, można by to wykryć przy mocy 80%, z poziomem istotności 5% i standaryzowaną różnicą 0,700 gm (tj. 0,394 odchylenia standardowego) można wykryć), minimalna wymagana wielkość próbki wynosi 300 (75 w każdym ramieniu). Przy współczynniku utraty równym 20% i wskaźnikowi rekrutacji wynoszącym 70% wymagana wielkość próby wynosi 500 (125 w każdej grupie). Jednak ze względu na kwestie bezpieczeństwa pacjentów związane ze stosowaniem leku niezgodnie z zaleceniami, w tym badaniu zostanie wykorzystana próba o wielkości 150 osób.

Analiza statystyczna Obliczona zostanie różnica między wartościami wyjściowymi i po interwencji BMI w każdej z badanych grup oraz porównanie między wartościami po interwencji między każdą z badanych grup. Na ogół będzie to przedstawiane za pomocą dwustronnych przedziałów ufności (CI) z poziomem ufności 95%. Wyższość zostanie uznana, jeśli dwustronna wartość p jest mniejsza niż 5%, a oszacowanie leczenia faworyzuje ramiona dapagliflozyny. Jeśli górna granica jest mniejsza niż 0, można wnioskować o wyższości dapagliflozyny nad placebo.

• Analiza wyników Do analizy punktów końcowych skuteczności zostanie wykorzystany pełny zestaw analiz (FAS). W przypadku punktów końcowych bezpieczeństwa zostanie użyty zestaw analizy bezpieczeństwa (SAS).

FAS: obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu i mają jakiekolwiek dane po randomizacji. Statystyczna ocena FAS będzie zgodna z zasadą zamiaru leczenia (ITT), a pacjenci będą uczestniczyć w ocenie „jako randomizowani”.

SAS: obejmuje wszystkich osobników narażonych na co najmniej jedną dawkę badanego produktu. Podmioty w SAS będą uczestniczyć w ocenie „tak jak traktowano”.

Zanim dane zostaną zablokowane do analizy statystycznej, nastąpi zaślepiony przegląd wszystkich danych. Każda decyzja o wykluczeniu podmiotu lub pojedynczej obserwacji z analizy statystycznej jest wspólną odpowiedzialnością głównego badacza i współbadaczy. Wykluczenie danych z analiz będzie stosowane w sposób restrykcyjny i zwykle żadne dane nie powinny być wykluczane z FAS. Przedmioty lub obserwacje, które mają zostać wykluczone, oraz przyczyny ich wykluczenia muszą zostać udokumentowane i podpisane przez osoby odpowiedzialne przed zablokowaniem bazy danych. Osoby i obserwacje wykluczone ze zbiorów analiz oraz przyczyny tego zostaną opisane w raporcie z badania klinicznego

1. Postępowanie z brakującymi wartościami Brakujące dane w analizie głównej będą przetwarzane za pomocą następującej metody wielokrotnej imputacji (MI). Stosuje się podejście oparte na modelu mieszaniny wzorców, w którym zakłada się, że pacjenci wycofani lub pacjenci, którzy przerwali leczenie bez wizyty kontrolnej, reagowali tak, jakby otrzymywali placebo przez całe badanie. Wiele kopii (100 kopii) pełnego zestawu danych zostanie wygenerowanych poprzez przypisanie brakujących wartości w oparciu o oszacowane parametry dla grupy placebo.