Effekten af ​​Dapagliflozin på vægttab hos overvægtige voksne uden diabetes (DAPA-ANDO)

Baggrund Fedme er en sygdom, generelt defineret som et kropsmasseindeks (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 er et globalt problem, der fortsætter med at vokse i et alarmerende tempo, hvilket udgør en alvorlig trussel mod enkeltpersoner, folkesundheden og økonomien. Forekomsten af ​​overvægt og fedme er tredoblet siden 1975 med 1,6 milliarder overvægtige voksne og 650 millioner fede voksne, ifølge Verdenssundhedsorganisationens rapport.2 I Oman udgør ikke-smitsomme sygdomme (NCD'er) en stor belastning for sundhedssystemet, hvor 185,75 dødsfald pr. 100.000 indbyggere blev tilskrevet NCD'er.3 Fedme er en uafhængig risikofaktor for de fleste NCD'er, hvilket øger sygdomssygelighed og dødelighed. Ifølge en national undersøgelse foretaget i 2017 var prævalensen af ​​fedme og overvægt henholdsvis 30,7 % og 66,1 %, med højere prævalens hos kvinder sammenlignet med mænd.4 Look AHEAD-forsøget afslørede, at tab af 5 % til 10 % af kropsvægten gennem kost og motion alene har været forbundet med reduceret risiko for hjerte-kar-sygdomme hos fede og overvægtige voksne patienter.5 Mens sund livsstil er grundpillen i fedmehåndtering, er der en stigende interesse for lægemidler, der understøtter vægttab og forhindrer metaboliske komplikationer.

Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) godkendte fem lægemiddelbehandlinger til behandling af fedme, nemlig orlistat, phentermin/topiramat, lorcaserin, naltrexon/bupropion, liraglutid og for nylig saxenda6, mens det europæiske lægemiddelagentur (EMA) støttede tre lægemiddelbehandlinger, orlistat, bupropion/naltrexon og liraglutid.7 Adskillige anti-diabetiske lægemidler er blevet godkendt til vægttab selv for patienter uden diabetes. (reference) Natriumglucose-cotransporter 2-hæmmere (SGLT2i) inklusive empagliflozin, dapagliflozin og canagliflozin er klasser af hypoglykæmiske midler, der er blevet undersøgt i både humane og dyremodeller for at måle deres glykæmiske og metaboliske effekt. Disse lægemidler reducerer plasmaglukoseniveauer ved at hæmme natriumglucosecotransporter 2, der er placeret i nyrernes proksimale tubuli, hvilket fører til øget uringlucoseudskillelse og en reduktion i plasmaglukoseniveauer hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM).8-11 Denne virkningsmekanisme viste sig at sænke risikoen for hypoglykæmi med yderligere fordele ved vægttab, reduktion af blodtryk, kardiovaskulær (CVD) og kronisk nyresygdom (CKD). 8, 12, 13 Lægemidlerne er fremtrædende i de seneste retningslinjer for behandling af T2DM og anbefales især, når der ud over glukosesænkning er et tvingende behov for at reducere kropsvægten.14

Adfærdsvægtstyring Vægtreduktion via adfærdsændring og opretholdelse af sund livsstil er den første linje og omkostningseffektiv behandling for fedme. Ifølge US Preventive Services Task Force bør alle voksne i alderen 18 år eller derover screenes for fedme og intensiv adfærdsintervention for vægttab15 med mindst én session om måneden i mindst tre måneder.16 Body Mass Index (BMI) er en nøgleindikator for vægtvurdering; taljeomkreds kan dog være et acceptabelt alternativ hos personer med central fedme, fordi BMI muligvis ikke tegner sig for den kardiovaskulære risiko for central fedme.17 Adfærdsændringer kan føre til et klinisk vigtigt vægttab på 5 %, forbedret glukosetolerance og reduktion af andre kardiovaskulære risikofaktorer.15 Det har vist sig, at kaloriefattig diæt, uanset makronæringsstoffer, havde en vellykket vægttabseffekt,18,19, hvorfor dette indikerer vigtigheden af ​​overholdelse af kaloriefattig diæt, som den vigtigste faktor for vægttab.

Derudover er øget fysisk aktivitet en vigtig komponent i enhver vægttabsplan. Anbefalingerne varierer alt efter sundhedsorganisation. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) anbefaler 45 til 60 minutters træning med moderat intensitet om dagen for at forhindre fedme og 60 til 90 minutter om dagen for at undgå at tage på i vægt.20 US Department of Health and Human Services anbefaler 150 til 300 minutters moderat intensitet aktivitet eller 75 til 150 minutters kraftig aktivitet om ugen.21 Adskillige RCT'er har vist effektiviteten af ​​at kombinere adfærdsmæssige vægtstyringsprogrammer (motion med diæt) for at opnå et gavnligt vægttab.22,23 En Cochrane-gennemgang fra 2006 viste beskedent vægttab med træning alene (95 % konfidensintervaller -1,1 til -8,8 lb [-0,5 til -4,0 kg]), men effekten var signifikant større, når træning blev kombineret med kostændringer (-7,5 til - 39,0 lb [-3,4 til -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin er en meget selektiv SGLT2i, der blokerer reabsorptionen af ​​80 % - 90 % af den glukose, der filtreres af glomerulus. Det er en oral medicin med tre forskellige dosisstyrker; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg én gang dagligt, foruden kombinationsformlen med metformin; dapagliflozin/metformin, med styrke på 2,5mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/500mg og 10mg/1000mg. Adskillige RCT'er har vist sin effektivitet på glykæmisk kontrol, vægttab og blodtryk hos patienter med T2DM, ud over den kardiovaskulære og renale beskyttelse.24 Et randomiseret placebokontrolforsøg (RCT), der inkluderede 534 patienter med T2DM på forudgående metforminbehandling, undersøgte effektiviteten af ​​dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg og 10 mg daglig dosis versus placebo over 24 uger. Der var en dosisafhængig reduktion i HbA1c hos patienter behandlet med dapagliflozin, med en reduktion på 0,84 % hos patienter, der fik en maksimal dosis på 10 mg dagligt sammenlignet med en reduktion på 0,3 % i placebogruppen. afslutning på studieperioden. Gennemsnitlig HbA1c var faldet med -0,30 % (95 % CI -0,44 til -0,16) i placebogruppen sammenlignet med -0,67 % (-0,81 til -0,53, p=0 ·0002) i dapagliflozin 2,5 mg-gruppen, -0,70% (-0,85 til -0,56, p<0,0001) i dapagliflozin 5 mg-gruppen og -0,84% (-0 ·98 til -0·70, p<0·0001) i dapagliflozin 10 mg-gruppen.25 Forsøget viste heller ingen tydelige ændringer i fastende lipidprofiler, bortset fra større gennemsnitlige stigninger i HDL-kolesterol (1,8-4,4 % vs. 0,4 %) og fald i triglycerider (-2,4 % til -6,2 % vs 2,1 %) sammenlignet med placebo.25 Behandling med dapagliflozin var ikke overlegen end placebo med hensyn til at reducere risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser, men sænkede risikoen for hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt eller død fra hjerte-kar-sygdomme (hazard ratio: 0,83; 95 % CI, 0,73 til 0,95; P=0,005).26 Hos patienter med etableret kronisk nyresygdom med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på 25 til 75 ml pr. minut pr. 1,73 m2 kropsoverflade og/eller urinalbumin-til-kreatinin-forhold på 200 til 5000, som fik dapagliflozin 10 mg om dagen, viste en signifikant lavere risiko for vedvarende fald i den estimerede eGFR på mindst 50 %, nyresygdom i slutstadiet eller død af nyre- eller kardiovaskulære årsager end med placebo. Hazard ratio for nyreinsufficiens eller død af nyreårsager var 0,56 (95 % CI, 0,45 til 0,68; P<0,001) i dapagliflozin sammenlignet med placebo og et hazard ratio 0,71 (95 % CI, 0,55 til 0,92; P=0,009) for død af kardiovaskulære årsager eller hospitalsindlæggelse for hjertesvigt.27 Hos patienter med mild til moderat kronisk nyresygdom i form af diabetes blev der ikke rapporteret ændringer i gennemsnitlige nyrefunktionsmål, herunder serumkreatininkoncentration.28 De mest almindelige bivirkninger af dapagliflozin var urin- og kønsinfektioner, 29 foruden hovedpine, rygsmerter og diarré.30 En analyse af publicerede data fra 12 RCT'er, inkluderede 3152 patienter, der fik dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg som monoterapi eller tillægsbehandling, og 1393 placebobehandlede patienter, viste, at diagnosen infektion blev rapporteret hos 3,6 % , henholdsvis 5,7 %, 4,3 % og 3,7 %. Imidlertid blev de fleste infektioner behandlet og reagerede på antimikrobiel behandling. Seponeringer på grund af urinvejsinfektion var sjældne: 8 (0,3 %) dapagliflozin-behandlede patienter og 1 (0,1 %) placebo-behandlede patient.30 De fleste undersøgelser var hos patienter med diabetes, som er i risiko for asymptomatisk bakteriuri og pyelonefritis i kombination med dysfunktion af urinvejene sammenlignet med personer uden diabetes, det faktum, at yderligere undersøgelser med længere observationsperiode er nødvendige for at bekræfte, at infektion er relateret til lægemidlet. og ikke diabetesstatus.31 Faktisk har det vist sig, at hyppigheden af ​​alvorlige bivirkninger inklusive urin- og genital svampeinfektion fra dapagliflozin var sammenlignelig med placebo hos patienter med T2DM.30

Dapagliflozin og fedmebehandling Fedme og T2DM er uløseligt forbundet med multipel delt patologi, udover at være forbundet med øget risiko for multiple komorbiditeter.32 Vægttabet observeret med SGLT2i menes at skyldes væsketab, reduktion i slank kropsmasse og derefter tab af kalorier via øget urinsukkerudskillelse. Dapagliflozin viste sig at forbedre adipocytfunktionen ved at sænke inflammatoriske markører, C-reaktivt protein og øge adiponectin udover at sænke glykeret hæmoglobin og kropsvægt, men beviser var ikke entydige på grund af lille prøvestørrelse.33 Dyrebaserede forsøg er stadig i gang for at give bevis for den faktiske vægttabsmekanisme med SGLT2i. Et beskedent antal beviser har vist effektiviteten af ​​dapagliflozin til at forårsage klinisk signifikante reduktioner i kropsvægt.34 Et dobbeltblindt placebokontrolleret studie af 182 patienter med T2DM behandlet med dapagliflozin 10 mg dagligt versus placebo (tilsat metformin) over 102 uger viste reduktioner i HbA1c med -0,3 %, vægt med -4,54 kg, taljeomkreds med -5,0 cm og fedtmasse med -2,80 kg uden stigninger i antallet af hypoglykæmi, i tidligere lægemiddel sammenlignet med senere placebo. Derudover ingen signifikante ændringer fra baseline i knogletæthed eller markører for knogleomsætning sammenlignet med placebo. Hyppigheden af ​​patienter med mindst én bivirkning (hovedsageligt urin- og kønsinfektioner) var sammenlignelig; 71,4 % i dapagliflozin og 69,2 % i placebogruppen i uge 102. 35 En anden RCT sammenlignede den metaboliske effekt af dapagliflozin versus placebo på high density lipoprotein (HDL-C) i løbet af 16 ugers behandling, viste reduceret HbA1c med 0,9 % og kropsvægt med 3,1 kg, hovedsagelig som følge af reduktion af kropsvand og mager masse, uden tegn på forbedring af HDL-kolesterol.36 Behandling med dapagliflozin 5 mg/dag over 24 uger viste et fald i den samlede kropsvægt på 2,9 kg (3,9%). Endvidere var der et fald i serum alanin aminotransferase og γ-glutamyl transpeptidase niveauer og et signifikant fald i kontrolleret attenuation parameter (CAP) - et mål for leverstivhed og fibrose fra 314 ± 61 til 290 ± 73 decibel dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424), der konkluderer, at dapagliflozin kan forbedre leversteatose hos patienter med type 2-diabetes og NAFLD. Muligheden for, at dapagliflozins reduktion i kropsvægt eller visceralt fedtvæv kan være forbundet med et fald i leversteatose eller fibrose, kan dog ikke udelukkes.37 En lille, prospektiv undersøgelse af 26 patienter med T2DM, som fik dapagliflozin 5 mg/dag over 12 uger, viste et 23,8 % tab af slank kropsmasse, men et beskedent vægttab på 2,5 kg.36 Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolforsøg viste, at empagliflozin-monoterapi ved doser på 10 mg og 25 mg i ≥76 uger var veltolereret og førte til vedvarende reduktioner i glykeret hæmoglobin (HbA1c) og vægt sammenlignet med placebo.37 De glucoseafhængige virkningsmekanismer af SGLT2-i kommer med lav risiko for hypoglykæmi, især når det ikke bruges sammen med sulfonylurinstoffer eller insulin.38 Adskillige undersøgelser er blevet foretaget for at evaluere og måle effektiviteten af ​​SGLT-2i til at håndtere fedme hos diabetiske og ikke-diabetespatienter, men beviser er usikre og nødvendiggør yderligere højkvalitetsforsøg for at vurdere de langsigtede resultater af dette lægemiddel, der administreres. oralt, én gang daglig dosis, med forventet lav risiko for alvorlige bivirkninger.

Direktoratet for primær pleje i Muscat Governorate etablerede fedmeklinikken i primære sundhedscentre i 2016. I alt 1934 patienter med overvægt og 3.628 med fedme modtog vægtstyring mellem 2016 og 2019. Fedmeklinikken haltede på grund af mangel på inkluderende ressourcer, herunder farmakoterapi, psykoterapi og henvisningsvej til fedmekirurgi.

Derfor besluttede vi at benytte lejligheden og vurdere effektiviteten af ​​farmakoterapi kombineret med vejledt, skræddersyet sund livsstilsprogram inden for fedmehåndtering. Dette forsøg vil evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​dapagliflozin med et mentoreret, skræddersyet sund livsstilsprogram til vægttab hos unge voksne med fedme, som endnu ikke er diagnosticeret med diabetes, i poliklinikker.

Problemformulering Fedme og overvægt stiger støt i Oman, hvilket øger risikoen for sygelighed og dødelighed på grund af de ødelæggende komplikationer fra kronisk sygdom. Cirka 40 % af den fede og overvægtige befolkning er blandt de unge voksne, hvilket gør forebyggelse og kontrol af fedme til et alvorligt folkesundhedsproblem. Litteraturen har vist en positiv effekt af SGLT2i på vægttab hos overvægtige patienter, der ikke er diagnosticeret med diabetes, dog er beviser ikke entydige, og der kræves forsøg af højere kvalitet for at understøtte denne påstand. I betragtning af den delte iboende patologiske forbindelse mellem fedme og T2DM, og i betragtning af gennemførligheden af ​​SGLT2i, er det værd at undersøge effektiviteten af ​​SGLT2i (dapagliflozin) til vægtkontrol hos overvægtige unge voksne, der ikke er diagnosticeret med T2DM.

Direktoratet for Primær Sundhedspleje i Muscat Governorate etablerede en fedmeklinik i 2017, hvor tjenester blev leveret af endokrinologer til patienter med fedme identificeret i primære sundhedscentre. Tjenesten haltede dog på grund af mangel på inkluderende ressourcer, herunder farmakoterapi og et struktureret livsstilsprogram. Vægtreduktionsservice blev derefter integreret i primærplejen, hvor rådgivning alene er det vigtigste behandlingsmiddel til patienterne.

Derfor besluttede vi at benytte lejligheden og vurdere effektiviteten af ​​oral farmakoterapi kombineret med mentorerede, skræddersyede sunde livsstilsprogram inden for fedmehåndtering. Dette forsøg vil evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​dapagliflozin ved vægttab hos unge voksne med fedme, som endnu ikke er diagnosticeret med diabetes.

Metoder:

Studere design:

Alle forsøgspersoner vil blive ordineret et struktureret overvåget og skræddersyet program fra begyndelsen af ​​den 24-ugers indkøringsperiode før randomisering til lægemiddelbehandling.

Patienter, som ikke reagerer på det strukturerede livsstilsprogram (ikke taber 10 % af vægten eller BMI stadig over 30 til 35), vil blive randomiseret til en af ​​de tre arme: placebo, metformin eller dapagliflozin.

Efter randomisering planlægger vi et 48-ugers dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppe, placebokontrolleret forsøg. Forsøget vil involvere unge voksne med fedme (ikke-diabetikere) i alderen mellem 18 og 40 år. I de første 32 uger vil forsøgspersoner blive randomiseret 1:1:1 til at modtage enten dapagliflozin 10 mg eller metformin eller placebo. Randomiseringen vil blive stratificeret efter alder og metaboliske parametre. Mindst 30 % af forsøgspersonerne vil være fra områder med sammenlignelig livsstil og ernæring i Muscat guvernement. Efter 32 uger vil lægemidler seponeres, og patienter vil blive fulgt i yderligere 16 uger efter afslutningen af ​​lægemiddelbehandlingen "off-studie-lægemiddelopfølgningsperiode" for at vurdere effektvedligeholdelse og eventuelle tegn på rebound, samt for at overvåge post-behandling sikkerhed - denne fase er i overensstemmelse med regulatoriske anbefalinger. Samlet set vil patienterne blive fulgt i i alt 48 uger efter randomisering til undersøgelsesarme.

Prøveindstilling:

Forsøget vil blive udført i fedmeklinikker i primære sundhedscentre i Muscat. Disse to centre er rekrutteret til sundhedsfaciliteter, der opererer under paraplyen af ​​Generaldirektoratet for Sundhedstjenester (DGHS) i Muscat-guvernementet. Specialiseret lægebehandling ydes af disse centre til patienter, der henvises fra primær sundhedspleje, som kræver specialiseret forhåndsbehandling i henhold til en standardprotokol. Deltagerne vil deltage i fedmeklinikker, hvor lægehjælp vil blive ydet af familielæger og endokrinologer.

Forsøgsinterventioner:

- Indkøringsperiode:

1. Adfærdsbaseret vægtstyringsprogram:

   Fysisk aktivitet:

   Ved baselinebesøget vil deltagerne få en fysisk aktivitetsrecept skrevet af familielægen/endokrinologen i fedmeklinikken for at vejlede type og hyppighed af øvelser. Deltagerne vil blive tilmeldt et struktureret program for fysisk aktivitet i et fitnesscenter, der er velkendt for høje fitness-, sundheds- og sikkerhedsstandarder gennem hele undersøgelsesperioden - 24 (indkøring) og 48 (efter randomisering) uger. Der vil blive underskrevet en kontrakt med et fitnesscenter, der har flere afdelinger i Muscat Governorate for at sikre nem adgang udover standarderne. En liste over deltagernavne vil blive givet til en forudbestemt filial i henhold til patienternes placeringspræference. Hvert fitnesscenter bør udpege fitnessinstruktører til at overvåge den måde, træningen udføres af deltagerne. En logbogstilgang vil blive brugt til at sikre overholdelse af patienter og instruktører, hvor patienter skal indsende sig til plejepersonalet, hver gang de besøger klinikken på deres aftale. Logbogen vil indeholde oplysninger om dato, klokkeslæt, type træning, varighed af øvelser, fremskridt. I tilfælde af at en deltager gik glip af mere end én klasse, forventes instruktøren at ringe efter en påmindelse og omlægge tidsplanen for den manglende session. Typen af ​​øvelser vil omfatte muskelstyrkelse og aerobe øvelser ved hjælp af maskiner. Deltageren forventes at gennemføre 75 til 150 minutter til muskelstyrkelse og 150 - 300 minutter til cardio-baserede øvelser om ugen for at opnå Verdenssundhedsorganisationens anbefaling for fysisk aktivitet, og derfor mindst 4 sessioner af 30 minutter i hver om ugen , kan være et mål.

   Ernæringsrådgivning Klinisk ernæringsekspert vil være involveret i at give korrekt kost- og adfærdsændringsrådgivning til alle undersøgelsesdeltagere og vedligeholde skemaopfølgning senere. Patienterne vil blive set ved baseline, 24 uger, 48 uger fra baseline. Ernæringseksperterne er blevet trænet i motiverende samtalefærdigheder som en del af deres faglige udvikling, og derfor vil der blive ydet motivation og opmuntrende pleje under kostrådgivningssessionerne. Kostplanerne vil hovedsageligt fokusere på kaloriereduktion frem for specifik kostsammensætning af makronæringsstoffer for at gøre det enkelt, uden at overvælde patienterne og sikre god efterlevelse. Et underskud på mindst 500 kcal om dagen kan opnås med et indtag på 1.200 til 1.500 kcal for kvinder og 1.500 til 1.800 kcal for mænd. Selvom forskellige diæter med ens kalorieindtag kan resultere i et sammenligneligt vægttab, vil en diæt af højere kvalitet med næringstætte fødevarer (f.eks. grøntsager, frugter, fuldkorn), der er rige på fibre, vitaminer og mineraler, give større resultater. Diætister vil følge den generelle vejledning fra Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020, der styrker behovet for sundere mad- og drikkevarevalg ved at indtage næringstætte fødevarer fra alle fødevaregrupper og begrænse indtaget af tilsat sukker, mættet fedt og natrium. Derudover vil intermitterende fasteskema blive indarbejdet i kostregimet.

   Adfærdsændringsrådgivning Motiverende samtale vil være den vigtigste teknik, der bruges til at tilskynde til adfærdsændring og overholdelse af sund livsstil, herunder fysisk aktivitet og kaloriefattig diæt. Teknikken omfatter 1. At bede om tilladelse til at diskutere adfærdsændring, 2. Vise empati gennem hele diskussionen, 3. Bruge skala for motivation og selvtillid, 4. Spørge om de valgte score, 5. Udforske barrierer for forandring, 6. Udforske fordele og ulemper ved adfærdsændring. 7. At lytte til forandringssnak "hvor patienten tager ejerskabet til at generere ideer og måder" og forstærke den. Psykologerne vil yde omfattende rådgivning ved baseline og 12 uger fra baseline, udover den planlagte rådgivning, der vil blive givet af diætister under de planlagte opfølgninger.

2. Farmakoterapi

Rekruttering af patienter:

Rekruttering vil finde sted over en 6-måneders periode i de primære sundhedscentre af forsøgets efterforskere. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive forsynet med et deltagerinformationsark om undersøgelsen af ​​de projektansvarlige, og patienter, der viser interesse, vil få udleveret et samtykkeerklæring skriftligt for at bekræfte deltagelse og overholdelse af undersøgelsesbetingelserne. Deltagerne vil blive involveret i en periode på 24 uger (6 måneder) for at give dem et sammenligneligt program for adfærdsændring og sund livsstil i deres sundhedscentre før randomisering for at sikre homogenitet og patientsikkerhed, da lægemidlet af interesse anvendes off-label. Der vil blive givet aftaler til alle deltagere om at deltage i fedmeklinikken for baseline-foranstaltninger og for at modtage pleje i poliklinikker. Rekruttering vil blive overvåget på månedsbasis, og der vil blive gjort en indsats for at reducere tab til opfølgning. Deltagere, der ikke møder op til deres aftale, vil blive opfordret til at overveje at omlægge deres aftaler.

Vigtige randomiseringskriterier:

• BMI svarende til 30-35 kg/m2 for voksne efter internationale skæringspunkter (til diagnosticering af fedme).
• Overholdelse af indkøringsprocedurer og besøgsplan (i perioden mellem screening og randomisering) som vurderet af investigator.

Randomisering og tildelingsskjul Efter rekruttering af kvalificerede deltagere vil computeriseret nummergenerator blive brugt til at generere tilfældig identifikation af undersøgelsesarme og patienter, stratificeret efter alder, køn og metaboliske parametre. Tildelingen ville være 1:1:1 til hver arm af studiegruppen. En uafhængig sundhedsprofessionel "mest sandsynligt en sygeplejerske", som ikke er en del af undersøgelsens undersøgelsesteam, vil lede tildelingsskjulningen af ​​de randomiserede grupper, som også vil blive skjult fra undersøgelsens arme. Armene bliver kodet A, B, C og kun selvstændige sygeplejersker vil være opmærksomme på disse koder, der gemmes og registreres elektronisk.

Sørg for patientsikkerhed:

Enhver undersøgelsesdeltager bemærkes for at have bivirkninger, der berettiger klinikeren til at vide med sikkerhed, hvilken medicin han/hun har fået, farmaceuten, der har nøglen til koden, kan blive bedt om at afsløre den medicin, der er givet til den pågældende patient og den behandlende lægen kan håndtere patienten med denne viden. Hvis flere patienter viser bivirkninger, og koden viser, at de er i den samme behandlingsarm, kan der tages en beslutning om at afbryde den pågældende arm eller stoppe undersøgelsen (alt efter sværhedsgraden eller risikoen for at fortsætte undersøgelsen), kan alle disse sikkerhedsfunktioner være indbygget i studiet.

Prøvestørrelse:

For at demonstrere en forskel mellem grupperne på 5 kg i kropsvægt over 3 måneder fra baseline, ville det blive detekteret ved en styrke på 80 %, med et signifikansniveau på 5 %, og en standardiseret forskel på 0,700 g (dvs. 0,394 af en standardafvigelse) kan påvises), er den mindst nødvendige prøvestørrelse 300 (75 i hver arm). Med en nedslidningsrate på 20 % og en rekrutteringsrate på 70 % er den nødvendige stikprøvestørrelse 500 (125 i hver arm). Men på grund af patientsikkerhedsproblemet i forbindelse med brug af et lægemiddel off-label, vil en prøvestørrelse på 150 blive brugt i denne undersøgelse.

Statistisk analyse Forskellen mellem basis- og postinterventionsværdierne for BMI i hver af undersøgelsesgrupperne og sammenligningen mellem postinterventionsværdier mellem hver af undersøgelsesgrupperne vil blive beregnet. Det vil generelt blive præsenteret ved tosidede konfidensintervaller (CI'er) med et konfidensniveau på 95%. Overlegenhed vil blive hævdet, hvis den tosidede p-værdi er mindre end 5 %, og behandlingsestimatet favoriserer dapagliflozin-arme. Hvis den øvre grænse er under 0, kan dapagliflozins overlegenhed over for placebo konkluderes.

• Analyse af resultater Det fulde analysesæt (FAS) vil blive brugt i analysen af ​​effektmålene. Til sikkerhedsendepunkterne vil sikkerhedsanalysesættet (SAS) blive brugt.

FAS: omfatter alle randomiserede forsøgspersoner, der har modtaget mindst én dosis af forsøgsproduktet og har nogen post-randomiseringsdata. Den statistiske evaluering af FAS vil følge intention-to-treat (ITT) princippet, og forsøgspersoner vil bidrage til evalueringen "som randomiseret".

SAS: omfatter alle forsøgspersoner, der er udsat for mindst én dosis af forsøgsproduktet. Emner i SAS vil bidrage til evalueringen "som behandlet".

Inden data låses til statistisk analyse, vil en blindet gennemgang af alle data finde sted. Enhver beslutning om at udelukke et emne eller en enkelt observation fra den statistiske analyse er hovedefterforskerens og medforskernes fælles ansvar. Udelukkelse af data fra analyser vil blive brugt restriktivt, og normalt bør ingen data udelukkes fra FAS. De emner eller observationer, der skal udelukkes, og årsagerne til deres udelukkelse skal dokumenteres og underskrives af de ansvarlige inden databaselås. De emner og observationer, der er udelukket fra analysesæt, og årsagen hertil, vil blive beskrevet i den kliniske forsøgsrapport

1. Håndtering af manglende værdier Manglende data i hovedanalysen vil blive håndteret ved hjælp af følgende multiple imputation (MI) metode. Der anvendes en mønsterblandingsmodel, hvor forsøgspersoner, der har trukket sig tilbage eller afbrudt behandling uden et opfølgende besøg, antages at reagere, som om de blev behandlet med placebo i hele forsøget. Flere kopier (100 kopier) af det fulde datasæt vil blive genereret ved at imputere manglende værdier baseret på estimerede parametre for placebogruppen.