Effekten av Dapagliflozin på viktminskning hos överviktiga vuxna utan diabetes (DAPA-ANDO)

Bakgrund Fetma är en sjukdom, allmänt definierad som ett kroppsmassaindex (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 är en global fråga som fortsätter att växa i en alarmerande takt, vilket utgör ett allvarligt hot mot individer, folkhälsan och ekonomin. Prevalensen av övervikt och fetma har tredubblats sedan 1975, med 1,6 miljarder överviktiga vuxna och 650 miljoner feta vuxna, enligt Världshälsoorganisationens rapport.2 I Oman utgör icke-smittsamma sjukdomar (NCD) en stor börda på hälso- och sjukvårdssystemet där 185,75 dödsfall per 100 000 invånare tillskrevs NCDs.3 Fetma är en oberoende riskfaktor för de flesta NCDs, vilket bidrar till sjukdomssjuklighet och dödlighet. Enligt en nationell undersökning som genomfördes 2017 var förekomsten av fetma och övervikt 30,7 % respektive 66,1 %, med högre prevalens hos kvinnor jämfört med män.4 Look AHEAD-studien avslöjade att att förlora 5 % till 10 % av kroppsvikten genom enbart kost och träning har associerats med minskad risk för hjärt-kärlsjukdom hos feta och överviktiga vuxna patienter.5 Även om hälsosam livsstil är grundpelaren för att hantera fetma, finns det ett växande intresse för läkemedel som stödjer viktminskning och förhindrar metabola komplikationer.

US Food and Drug Administration (FDA) godkände fem läkemedelsbehandlingar för att behandla fetma, nämligen orlistat, fentermin/topiramat, lorcaserin, naltrexon/bupropion, liraglutid och nyligen saxenda,6 medan European Medicines Agency (EMA) stödde tre läkemedelsbehandlingar, orlistat, bupropion/naltrexon och liraglutid.7 Flera antidiabetiska läkemedel har godkänts för viktminskning även för patienter utan diabetes. (referens) Natriumglukoskotransporter 2-hämmare (SGLT2i) inklusive empagliflozin, dapagliflozin och kanagliflozin är klasser av hypoglykemiska medel som har studerats i både mänskliga och djurmodeller för att mäta deras glykemiska och metaboliska effekt. Dessa läkemedel minskar plasmaglukosnivåerna genom att hämma natriumglukoskotransportören 2, belägen i njurens proximala tubuli, vilket leder till ökad glukosutsöndring i urinen och en minskning av plasmaglukosnivåerna hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM).8-11 Denna verkningsmekanism visade sig minska risken för hypoglykemi, med ytterligare fördelar av viktminskning, sänkt blodtryck, kardiovaskulär (CVD) och risk för kronisk njursjukdom (CKD). 8, 12, 13 Läkemedlen är framträdande i de senaste riktlinjerna för behandling av T2DM och rekommenderas särskilt när det, förutom glukossänkning, finns ett övertygande behov av att minska kroppsvikten.14

Beteendeviktkontroll Viktminskning genom beteendeförändring och bibehållande av en hälsosam livsstil är den första linjen och kostnadseffektiv behandling för fetma. Enligt US Preventive Services Task Force bör alla vuxna i åldern 18 år eller äldre screenas för fetma och intensiv beteendeintervention för viktminskning15 med minst en session per månad i minst tre månader.16 Body mass index (BMI) är en nyckelindikator för viktbedömning; midjemåttet kan dock vara ett acceptabelt alternativ hos personer med central fetma eftersom BMI kanske inte svarar för den kardiovaskulära risken för central fetma.17 Beteendeförändringar kan leda till en kliniskt viktig viktminskning på 5 %, förbättrad glukostolerans och minskning av andra kardiovaskulära riskfaktorer.15 Det har visat sig att lågkaloridiet, oavsett makronäringsingredienser, hade en framgångsrik viktminskningseffekt,18,19 så detta indikerar vikten av att följa lågkaloridieten, som den viktigaste faktorn för viktminskning.

Dessutom är ökad fysisk aktivitet en viktig komponent i alla viktminskningsplaner. Rekommendationerna varierar beroende på hälsoorganisation. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) rekommenderar 45 till 60 minuters träning med måttlig intensitet per dag för att förhindra fetma och 60 till 90 minuter per dag för att undvika att gå upp i vikt.20 U.S. Department of Health and Human Services rekommenderar 150 till 300 minuter av måttlig aktivitet eller 75 till 150 minuter av kraftig aktivitet per vecka.21 Flera RCT har visat effektiviteten av att kombinera beteendemässiga viktkontrollprogram (träning med diet) för att uppnå en fördelaktig viktminskning.22,23 En Cochrane-granskning från 2006 visade blygsam viktminskning med enbart träning (95 % konfidensintervall -1,1 till -8,8 lb [-0,5 till -4,0 kg]), men effekten var signifikant större när träning kombinerades med kostmodifiering (-7,5 till - 39,0 lb [-3,4 till -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin är en mycket selektiv SGLT2i som blockerar reabsorptionen av 80 % - 90 % av glukosen som filtreras av glomerulus. Det är ett oralt läkemedel med tre olika dosstyrkor; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg en gång dagligen, förutom kombinationsformeln med metformin; dapagliflozin/metformin, med styrkan 2,5 mg/1 000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1 000 mg, 10 mg/500 mg och 10 mg/1 000 mg. Flera RCT har visat sin effektivitet på glykemisk kontroll, viktminskning och blodtryck hos patienter med T2DM, förutom det kardiovaskulära och renala skyddet.24 En randomiserad placebokontrollstudie (RCT) som inkluderade 534 patienter med T2DM på föregående metforminbehandling undersökte effektiviteten av dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg och 10 mg per dagsdos jämfört med placebo under 24 veckor. Det fanns en dosberoende minskning av HbA1c hos patienter som behandlades med dapagliflozin, med en minskning på 0,84 % hos patienter som tilldelats en maximal dos på 10 mg per dag jämfört med en minskning på 0,3 % i placebogruppen, vid slutet av studietiden. Genomsnittlig HbA1c hade minskat med -0,30 % (95 % KI -0,44 till -0,16) i placebogruppen, jämfört med -0,67 % (-0,81 till -0,53, p=0 ·0002) i dapagliflozin 2,5 mg-gruppen, -0,70% (-0,85 till -0,56, p<0,0001) i dapagliflozin 5 mg-gruppen och -0,84% (-0 ·98 till -0·70, p<0·0001) i dapagliflozin 10 mg-gruppen.25 Studien visade inte heller några uppenbara förändringar i fastande lipidprofiler, förutom större genomsnittliga ökningar av HDL-kolesterol (1,8-4,4 % mot 0,4 %) och minskningar av triglycerider (-2,4 % till -6,2 % vs 2,1 %) jämfört med placebo.25 Behandling med dapagliflozin var inte överlägsen placebo när det gäller att minska risken för allvarliga kardiovaskulära händelser, men minskade risken för sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt eller dödsfall från hjärt-kärlsjukdom (hazard ratio: 0,83; 95 % Cl, 0,73 till 0,95; P=0,005).26 Hos patienter med etablerad kronisk njursjukdom med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 25 till 75 ml per minut per 1,73 m2 kroppsyta och/eller ett förhållande mellan albumin och kreatinin i urinen på 200 till 5000) som fick dapagliflozin 10 mg per dag, visade en signifikant lägre risk för ihållande minskning av den uppskattade eGFR på minst 50 %, njursjukdom i slutstadiet eller dödsfall av njur- eller kardiovaskulära orsaker än med placebo. Hazard ratio för nedsatt njurfunktion eller dödsfall på grund av njurorsaker var 0,56 (95 % KI, 0,45 till 0,68; P<0,001) för dapagliflozin jämfört med placebo och en hazard ratio 0,71 (95 % KI, 0,55 till 0,92; P=0,009) för dödsfall av kardiovaskulära orsaker eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt.27 Hos patienter med mild till måttlig kronisk njursjukdom av diabetes rapporterades inga förändringar i genomsnittliga njurfunktionsmått, inklusive serumkreatininkoncentration.28 De vanligaste biverkningarna av dapagliflozin var urinvägs- och genitalinfektion, 29 förutom huvudvärk, ryggsmärta och diarré.30 En analys av publicerade data från 12 RCT, inkluderade 3152 patienter som fick dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg som monoterapi eller tilläggsbehandling, och 1393 placebobehandlade patienter, visade att diagnosen infektion rapporterades hos 3,6 % , 5,7 %, 4,3 % respektive 3,7 %. Men de flesta infektioner behandlades och svarade på antimikrobiell behandling. Utsättningar på grund av urinvägsinfektion var sällsynta: 8 (0,3 %) dapagliflozinbehandlade patienter och 1 (0,1 %) placebobehandlade patient.30 De flesta studier var på patienter med diabetes som löper risk för asymtomatisk bakteriuri och pyelonefrit i kombination med dysfunktion i urinvägarna jämfört med personer utan diabetes, det faktum att ytterligare studier med längre observationstid krävs för att bekräfta att infektion är relaterad till läkemedlet och inte diabetesstatus.31 Det har faktiskt visat sig att frekvensen av allvarliga biverkningar inklusive urinvägs- och genital svampinfektion från dapagliflozin var jämförbar med placebo hos patienter med T2DM.30

Dapagliflozin och fetmahantering Fetma och T2DM är inneboende förknippade med flera delade patologier, förutom att de är förknippade med ökad risk för flera komorbiditeter.32 Viktminskningen som observerats med SGLT2i tros bero på vätskeförlust, minskning av mager kroppsmassa och därefter förlust av kalorier via ökad utsöndring av glukos i urinen. Dapagliflozin visade sig förbättra adipocytfunktionen genom att sänka inflammatoriska markörer, C-reaktivt protein och öka adiponectin förutom att sänka glykerat hemoglobin och kroppsvikt, men bevisen var osäkra på grund av liten provstorlek.33 Djurbaserade försök pågår fortfarande för att ge bevis på den faktiska mekanismen för viktminskning med SGLT2i. En liten mängd bevis har visat effektiviteten av dapagliflozin för att orsaka kliniskt signifikanta minskningar av kroppsvikt.34 En dubbelblind placebokontrollerad studie av 182 patienter med T2DM som behandlats med dapagliflozin 10 mg per dag jämfört med placebo (tillsatt med metformin) under 102 veckor visade minskningar av HbA1c med -0,3 %, vikt med -4,54 kg, midjeomkrets med -5,0 cm och fettmassa med -2,80 kg utan ökning av hypoglykemifrekvensen, i tidigare läkemedel jämfört med senare placebo. Utöver det, inga signifikanta förändringar från baslinjen i bentäthet eller markörer för benomsättning, jämfört med placebo. Frekvensen av patienter med minst en biverkning (främst urinvägs- och genitalinfektioner) var jämförbar; 71,4 % i dapagliflozin och 69,2 % i placebogruppen vid vecka 102. 35 En annan RCT jämförde den metaboliska effekten av dapagliflozin kontra placebo på högdensitetslipoprotein (HDL-C) under 16 veckors behandling, visade minskad HbA1c med 0,9 % och kroppsvikt med 3,1 kg, främst hänförlig till minskning av kroppsvatten och mager massa, utan bevis för att förbättra HDL-kolesterol.36 Behandling med dapagliflozin 5 mg/dag under 24 veckor visade en minskning av total kroppsvikt med 2,9 kg (3,9%). Dessutom var det en minskning av serumalaninaminotransferas- och γ-glutamyltranspeptidasnivåer och en signifikant minskning av kontrollerad attenuationsparameter (CAP) - ett mått på leverstelhet och fibros från 314 ± 61 till 290 ± 73 decibel dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424), som drar slutsatsen att dapagliflozin kan förbättra leversteatos hos patienter med typ 2-diabetes och NAFLD. Möjligheten att en minskning av kroppsvikt eller visceral fettvävnad av dapagliflozin kan vara associerad med en minskning av leversteatos eller fibros, kan dock inte uteslutas.37 En liten, prospektiv studie av 26 patienter med T2DM som fick dapagliflozin 5 mg/dag under 12 veckor visade en 23,8 % förlust av mager kroppsmassa men en blygsam viktminskning på 2,5 kg.36 En randomiserad dubbelblind placebokontrollstudie visade att empagliflozin monoterapi vid doser på 10 mg och 25 mg i ≥76 veckor tolererades väl och ledde till varaktiga minskningar av glykerat hemoglobin (HbA1c) och vikt jämfört med placebo.37 De glukosberoende verkningsmekanismerna för SGLT2-i har låg risk för hypoglykemi, särskilt när de inte används tillsammans med sulfonureider eller insulin.38 Flera studier har genomförts för att utvärdera och mäta effektiviteten av SGLT-2i för att hantera fetma hos diabetespatienter och icke-diabetespatienter, men bevisen är osäkra och kräver ytterligare högkvalitativa prövningar för att bedöma de långsiktiga resultaten av detta läkemedel som administreras oralt, en gång dagligen, med förväntad låg risk för allvarliga biverkningar.

Direktoratet för primärvård i Muscat Governorate etablerade fetmakliniken i primärvårdens vårdcentraler 2016. Totalt 1934 patienter med övervikt och 3 628 med fetma fick viktkontroll, mellan 2016 och 2019. Fetmaklinikens service släpade efter på grund av brist på inkluderande resurser inklusive farmakoterapi, psykoterapi och remissväg för bariatrisk kirurgi.

Därför bestämde vi oss för att ta tillfället i akt och utvärdera effektiviteten av farmakoterapi kombinerat med mentorerade, skräddarsydda hälsosamma livsstilsprogram för överviktshantering. Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten och säkerheten av dapagliflozin med ett mentorerat, skräddarsytt hälsosamt livsstilsprogram för viktminskning hos unga vuxna med fetma, som ännu inte har diagnostiserats med diabetes, i polikliniker.

Problembeskrivning Fetma och övervikt ökar stadigt i Oman, vilket ökar risken för sjuklighet och dödlighet på grund av de förödande komplikationerna från kronisk sjukdom. Ungefär 40 % av befolkningen med fetma och övervikt är bland de unga vuxna, vilket gör förebyggande och kontroll av fetma till ett allvarligt folkhälsoproblem. Litteraturen har visat positiv effekt av SGLT2i på viktminskning hos överviktiga patienter, som inte diagnostiserats med diabetes, dock är bevis inte övertygande och prövningar av högre kvalitet krävs för att stödja detta påstående. Med tanke på den delade inneboende patologiska kopplingen mellan fetma och T2DM, och med tanke på genomförbarheten av SGLT2i, är det värt att undersöka effektiviteten av SGLT2i (dapagliflozin) för viktkontroll hos överviktiga unga vuxna, som inte diagnostiserats med T2DM.

Direktoratet för primärvård i Muscat Governorate etablerade en fetmaklinik 2017, där tjänster tillhandahölls av endokrinologer för patienter med fetma som identifierats på vårdcentraler för primärvård. Tjänsten släpade dock efter på grund av bristen på inkluderande resurser inklusive farmakoterapi och ett strukturerat livsstilsprogram. Viktminskningstjänsten integrerades sedan i primärvården där enbart rådgivning är det huvudsakliga behandlingssättet för patienterna.

Därför bestämde vi oss för att ta tillfället i akt och utvärdera effektiviteten av oral farmakoterapi kombinerat med mentorerade, skräddarsydda hälsosamma livsstilsprogram för överviktshantering. Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten och säkerheten av dapagliflozin vid viktminskning hos unga vuxna med fetma, som ännu inte har diagnostiserats med diabetes.

Metoder:

Studera design:

Alla försökspersoner kommer att ordineras ett strukturerat övervakat och skräddarsytt program från början av den 24 veckor långa inkörningsperioden innan randomisering till läkemedelsbehandling.

Patienter som inte svarar på det strukturerade livsstilsprogrammet (inte förlorar 10 % i vikt eller BMI fortfarande över 30 till 35) kommer att randomiseras till någon av de tre armarna: placebo, metformin eller dapagliflozin.

Efter randomisering planerar vi för 48 veckors dubbelblind, randomiserad, parallellgrupps-, placebokontrollerad studie. Försöket kommer att involvera unga vuxna med fetma (icke-diabetiker) mellan 18 och 40 år. Under de första 32 veckorna kommer försökspersoner att randomiseras 1:1:1 för att få antingen dapagliflozin 10 mg eller metformin eller placebo. Randomiseringen kommer att stratifieras enligt ålder och metabola parametrar. Minst 30 % av försökspersonerna kommer från områden med jämförbar livsstil och näring i Muscat guvernement. Efter 32 veckor kommer läkemedel att avbrytas och patienter kommer att följas i ytterligare 16 veckor efter avslutad läkemedelsbehandling "uppföljningsperiod utanför studien" för att bedöma bibehållen effekt och eventuella tecken på återhämtning, samt för att övervaka efterbehandling säkerhet - denna fas är anpassad till regulatoriska rekommendationer. Totalt kommer patienter att följas i totalt 48 veckor efter randomisering till studiearm.

Provinställning:

Försöket kommer att genomföras på fetmakliniker i primärvårdscentraler i Muscat. Dessa två centra är värvade inom hälsovårdsinrättningar som verkar under paraplyet av Generaldirektoratet för hälsotjänster (DGHS) i Muscat guvernement. Specialiserad medicinsk vård tillhandahålls av dessa centra för patienter som remitteras från primärvården som kräver specialiserad förhandshantering enligt ett standardprotokoll. Deltagarna kommer att besöka fetmaklinikerna där medicinsk vård kommer att tillhandahållas av familjeläkare och endokrinologer.

Försöksinterventioner:

- Inkörningsperiod:

1. Beteendemässigt viktkontrollprogram:

   Fysisk aktivitet:

   Vid baslinjebesöket kommer deltagarna att få ett recept på fysisk aktivitet skrivet av familjeläkaren/endokrinologen på fetmakliniken för att vägleda typ och frekvens av övningar. Deltagarna kommer att skrivas in i ett strukturerat program för fysisk aktivitet i ett gym som är välkänt för höga fitness-, hälso- och säkerhetsstandarder under hela studieperioden - 24 (inkörning) och 48 (efter randomisering) veckor. Ett kontrakt kommer att tecknas med ett gym som har flera filialer i Muscat Governorate för att säkerställa enkel åtkomst, förutom standarderna. En lista med deltagarnamn kommer att ges till en fördefinierad filial enligt patienternas preferenser. Varje gym bör nominera träningsinstruktörer för att övervaka hur träningen utförs av deltagarna. En loggboksmetod kommer att användas för att säkerställa efterlevnad av patienter och instruktörer, där patienterna måste lämna in sig till vårdgivaren varje gång de besöker kliniken på sin tid. Loggboken kommer att innehålla information om datum, tid, typ av träning, träningslängd, framsteg. Om någon deltagare missade mer än en klass, förväntas instruktören ringa efter en påminnelse och omboka för den saknade sessionen. Typ av övningar kommer att omfatta muskelförstärkning och aeroba övningar med maskiner. Deltagaren förväntas genomföra 75 till 150 minuter för muskelförstärkning och 150 - 300 minuter för konditionsträning per vecka, för att uppnå Världshälsoorganisationens rekommendation för fysisk aktivitet, alltså minst 4 pass om 30 minuter i varje vecka , kan vara ett mål.

   Nutritionsrådgivning Den kliniska nutritionisten kommer att vara involverad i att tillhandahålla korrekt kost- och beteendemodifieringsrådgivning till alla studiedeltagare och upprätthålla schemauppföljningar senare. Patienterna kommer att ses vid baslinjen, 24 veckor, 48 veckor från baslinjen. Nutritionisterna har utbildats i motiverande intervjufärdigheter som en del av deras professionella utveckling, därför kommer motivation och uppmuntrande vård att ges under kostrådgivningssessionerna. Kostplanerna kommer främst att fokusera på kalorireduktion snarare än specifik kostsammansättning av makronäringsämnen för att göra det enkelt, utan att överväldigande patienter och säkerställa god följsamhet. Ett underskott på minst 500 kcal per dag kan uppnås med intag på 1 200 till 1 500 kcal för kvinnor och 1 500 till 1 800 kcal för män. Även om olika dieter med liknande kaloriintag kan resultera i jämförbar viktminskning, kommer en kost av högre kvalitet med näringstäta livsmedel (t.ex. grönsaker, frukt, fullkorn) som är rika på fibrer, vitaminer och mineraler att ge bättre resultat. Dietister kommer att följa de allmänna riktlinjerna från Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020 som förstärker behovet av hälsosammare mat- och dryckesval genom att konsumera näringstäta livsmedel från alla livsmedelsgrupper och begränsa intaget av tillsatta sockerarter, mättade fetter och natrium. Dessutom kommer intermittent fasteschema att införlivas i kostregimen.

   Beteendemodifieringsrådgivning Motiverande intervju kommer att vara den huvudsakliga tekniken som används för att uppmuntra beteendeförändring och efterlevnad av en hälsosam livsstil inklusive fysisk aktivitet och lågkaloridiet. Tekniken inkluderar 1. Be om lov att diskutera beteendeförändring, 2. Visa empati under diskussionen, 3. Använda skala för motivation och självförtroende, 4. Fråga om de valda poängen, 5. Utforska hinder för förändring, 6. Utforska för- och nackdelar med beteendeförändring. 7. Lyssna på förändringsprat "där patienten tar ägarskapet för att generera idéer och sätt" och förstärka det. Psykologerna kommer att ge omfattande rådgivning vid baslinjen och 12 veckor från baslinjen, förutom den schemalagda rådgivningen som kommer att ges av dietister under de schemalagda uppföljningarna.

2. Farmakoterapi

Rekrytering av patienter:

Rekrytering kommer att ske under en 6-månadersperiod på primärvårdens vårdcentraler av försöksutredarna. Patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att förses med ett deltagarinformationsblad om studien av projektansvariga och patienter som visar intresse kommer att ges ett samtycke för att bekräfta deltagande och efterlevnad av studievillkoren skriftligt. Deltagarna kommer att vara involverade i 24 veckor (6 månader) i en period för att ge dem ett jämförbart beteendemodifiering och hälsosam livsstilsprogram på sina vårdcentraler före randomisering för att säkerställa homogenitet och patientsäkerhet eftersom läkemedlet av intresse används off-label. Tidsbokningar kommer att ges till alla deltagare för att gå på fetmakliniken för baslinjeåtgärder och för att få vård i polikliniker. Rekryteringen kommer att följas upp månadsvis och ansträngningar för att minska förlusten till uppföljning kommer att göras. Deltagare som inte kommer till sitt möte kommer att kallas för att överväga att boka om sina möten.

Viktiga randomiseringskriterier:

• BMI motsvarande 30-35 kg/m2 för vuxna vid internationella gränsvärden (för diagnos av fetma).
• Efterlevnad av inkörningsprocedurer och besöksschema (under perioden mellan screening och randomisering) enligt bedömning av utredaren.

Randomisering och döljande av allokering Efter rekrytering av berättigade deltagare kommer datoriserad nummergenerator att användas för att generera slumpmässig identifiering av studiearmar och patienter, stratifierade efter ålder, kön och metabola parametrar. Tilldelningen skulle vara 1:1:1 till varje del av studiegruppen. En oberoende vårdpersonal "mest troligt en sjuksköterska" som inte ingår i studiens utredarteam kommer att leda allokeringsdöljandet av de randomiserade grupperna som också kommer att döljas från studiearmarna. Armarna kommer att kodas A, B, C och endast fristående sjuksköterskor kommer att känna till dessa koder som sparas och registreras elektroniskt.

Säkerställ patientsäkerhet:

Varje deltagare i studien upptäcks ha biverkningar som motiverar läkaren att med säkerhet veta vilken medicin han/hon har fått, farmaceuten som har nyckeln till koden kan uppmanas att avslöja medicinen som ges till den patienten och den behandlande läkare kan hantera patienten med denna kunskap. Om flera patienter visar biverkningar och koden visar att de är i samma behandlingsarm, kan ett beslut tas om att avbryta den armen eller avbryta studien (beroende på svårighetsgrad eller risk för att fortsätta studien) kan alla dessa säkerhetsfunktioner byggas in i studien.

Provstorlek:

För att påvisa en skillnad mellan grupper på 5 kg i kroppsvikt över 3 månader från baslinjen, skulle detta detekteras med en styrka på 80 %, med signifikansnivå på 5 %, och en standardiserad skillnad på 0,700 g (dvs. 0,394 av en standardavvikelse kan detekteras), är den minsta nödvändiga provstorleken 300 (75 i varje arm). Med en avgångsgrad på 20 % och en rekryteringsgrad på 70 % är den nödvändiga urvalsstorleken 500 (125 i varje arm). Men på grund av patientsäkerhetsproblemet i samband med användning av ett läkemedel som inte är märkt, kommer en provstorlek på 150 att användas i denna studie.

Statistisk analys Skillnaden mellan baslinje- och postinterventionsvärdena för BMI i var och en av studiegrupperna och jämförelsen mellan postinterventionsvärden mellan var och en av studiegrupperna kommer att beräknas. Det kommer i allmänhet att presenteras av tvåsidiga konfidensintervall (CI) med en konfidensnivå på 95 %. Överlägsenhet kommer att hävdas om det tvåsidiga p-värdet är mindre än 5 % och behandlingsuppskattningen gynnar dapagliflozin-armar. Om den övre gränsen är under 0, kan överlägsenhet för dapagliflozin jämfört med placebo konstateras.

• Analys av resultat Den fullständiga analysuppsättningen (FAS) kommer att användas i analysen av effektmåtten. För säkerhetsändpunkterna kommer säkerhetsanalysuppsättningen (SAS) att användas.

FAS: inkluderar alla randomiserade försökspersoner som har fått minst en dos av prövningsprodukten och har data efter randomisering. Den statistiska utvärderingen av FAS kommer att följa principen intention-to-treat (ITT) och försökspersoner kommer att bidra till utvärderingen "som randomiserad".

SAS: inkluderar alla försökspersoner som exponerats för minst en dos av testprodukten. Ämnen i SAS kommer att bidra till utvärderingen "som behandlat".

Innan data låses för statistisk analys kommer en blind granskning av all data att ske. Varje beslut att utesluta ett ämne eller en enskild observation från den statistiska analysen är det gemensamma ansvaret för huvudutredare och medutredare. Uteslutning av data från analyser kommer att användas restriktivt och normalt sett bör inga data uteslutas från FAS. Ämnen eller observationer som ska uteslutas och skälen till deras uteslutning måste dokumenteras och undertecknas av de ansvariga innan databasen låses. De ämnen och observationer som uteslutits från analysuppsättningar, och anledningen till detta, kommer att beskrivas i den kliniska prövningsrapporten

1. Hantering av saknade värden Saknade data i huvudanalysen kommer att hanteras med följande multipla imputeringsmetod (MI). En mönsterblandningsmodell tillämpas där patienter som avbrutits eller patienter som avbrutits av behandling utan ett uppföljningsbesök antas svara som om de behandlats med placebo under hela studien. Flera kopior (100 kopior) av hela datasetet kommer att genereras genom att tillskriva saknade värden baserat på uppskattade parametrar för placebogruppen.