L'effet de la dapagliflozine sur la perte de poids chez les adultes obèses sans diabète (DAPA-ANDO)

Contexte L'obésité est une maladie, généralement définie comme un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2, 1 est un problème mondial qui continue de croître à un rythme alarmant, menaçant gravement les individus, la santé publique et l'économie. La prévalence du surpoids et de l'obésité a triplé depuis 1975, avec 1,6 milliard d'adultes en surpoids et 650 millions d'adultes obèses, selon le rapport de l'Organisation mondiale de la santé.2 À Oman, les maladies non transmissibles (MNT) représentent un fardeau majeur pour le système de santé, où 185,75 décès pour 100 000 habitants ont été attribués aux MNT.3 L'obésité est un facteur de risque indépendant pour la plupart des MNT, ajoutant à la morbidité et à la mortalité liées à la maladie. Selon une enquête nationale menée en 2017, la prévalence de l'obésité et du surpoids était de 30,7 % et 66,1 %, respectivement, avec une prévalence plus élevée chez les femmes que chez les hommes.4 L'essai Look AHEAD a révélé que la perte de 5 % à 10 % du poids corporel uniquement par le régime alimentaire et l'exercice a été associée à un risque réduit de maladie cardiovasculaire chez les patients adultes obèses et en surpoids.5 Alors qu'un mode de vie sain est le pilier de la gestion de l'obésité, il existe un intérêt croissant pour les produits pharmaceutiques qui favorisent la perte de poids et préviennent les complications métaboliques.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé cinq thérapies médicamenteuses pour traiter l'obésité, à savoir l'orlistat, la phentermine/topiramate, la lorcaserine, la naltrexone/bupropion, le liraglutide et récemment la saxenda,6 tandis que l'Agence européenne des médicaments (EMA) a soutenu trois thérapies médicamenteuses, orlistat, bupropion/naltrexone et liraglutide.7 Plusieurs médicaments anti-diabétiques ont été autorisés pour la perte de poids même pour les patients non diabétiques. (référence) Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i), y compris l'empagliflozine, la dapagliflozine et la canagliflozine, sont des classes d'agents hypoglycémiants qui ont été étudiés dans des modèles humains et animaux pour mesurer leur effet glycémique et métabolique. Ces médicaments réduisent les taux de glucose plasmatique en inhibant le cotransporteur sodium-glucose 2, situé dans le tubule proximal du rein, entraînant une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose et une réduction des taux de glucose plasmatique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2).8-11 Ce mécanisme d'action s'est avéré réduire le risque d'hypoglycémie, avec des avantages supplémentaires de perte de poids, de réduction de la pression artérielle, des maladies cardiovasculaires (CVD) et du risque de maladie rénale chronique (CKD). 8, 12, 13 Les médicaments occupent une place importante dans les directives les plus récentes pour la prise en charge du DT2 et sont particulièrement recommandés lorsque, en plus de la diminution de la glycémie, il existe un besoin impérieux de réduire le poids corporel.14

Comportement de gestion du poids La réduction de poids via le changement de comportement et le maintien d'un mode de vie sain est le traitement de première ligne et rentable pour l'obésité. Selon l'US Preventive Services Task Force, tous les adultes âgés de 18 ans ou plus devraient subir un dépistage de l'obésité et une intervention comportementale intensive pour perdre du poids,15 avec au moins une séance par mois pendant au moins trois mois.16 L'indice de masse corporelle (IMC) est un indicateur clé pour l'évaluation du poids; cependant, le tour de taille peut être une alternative acceptable chez les personnes souffrant d'obésité centrale, car l'IMC peut ne pas tenir compte du risque cardiovasculaire d'adiposité centrale.17 Les modifications du comportement peuvent entraîner une perte de poids cliniquement importante de 5 %, une meilleure tolérance au glucose et une réduction d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.15 Il a été constaté qu'un régime hypocalorique, quels que soient les ingrédients des macronutriments, avait un effet réussi sur la perte de poids,18,19, ce qui indique l'importance de la conformité au régime hypocalorique, en tant que facteur le plus important pour la perte de poids.

De plus, l'augmentation de l'activité physique est un élément important de tout plan de perte de poids. Les recommandations varient selon les organismes de santé. Le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande 45 à 60 minutes par jour d'exercice d'intensité modérée pour prévenir l'obésité et 60 à 90 minutes par jour pour éviter de reprendre du poids.20 Le département américain de la Santé et des Services sociaux recommande 150 à 300 minutes d'activité d'intensité modérée ou 75 à 150 minutes d'activité vigoureuse par semaine.21 Plusieurs ECR ont montré l'efficacité de la combinaison de programmes comportementaux de gestion du poids (exercice avec régime) pour obtenir une perte de poids bénéfique.22,23 Une revue Cochrane de 2006 a montré une perte de poids modeste avec l'exercice seul (intervalles de confiance à 95 % -1,1 à -8,8 lb [-0,5 à -4,0 kg]), mais l'effet était significativement plus important lorsque l'exercice était combiné à une modification alimentaire (-7,5 à - 39,0 lb [-3,4 à -17,7 kg]).23

Dapagliflozine La dapagliflozine est un SGLT2i hautement sélectif qui bloque la réabsorption de 80 à 90 % du glucose filtré par le glomérule. C'est un médicament oral avec trois dosages différents; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg une fois par jour, en plus de la formule combinée avec la metformine ; dapagliflozine/metformine, avec un dosage de 2,5 mg/1 000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1 000 mg, 10 mg/500 mg et 10 mg/1 000 mg. Plusieurs ECR ont montré son efficacité sur le contrôle glycémique, la perte de poids et la pression artérielle chez les patients atteints de DT2, en plus de la protection cardiovasculaire et rénale.24 Un essai randomisé contrôlé par placebo (ECR) qui a recruté 534 patients atteints de DT2 sous traitement précédent par la metformine a étudié l'efficacité de la dapagliflozine à raison de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg par jour par rapport au placebo, sur 24 semaines. Il y a eu une réduction dose-dépendante de l'HbA1c chez les patients traités par la dapagliflozine, avec une réduction de 0,84 % chez les patients recevant une dose maximale de 10 mg par jour par rapport à une réduction de 0,3 % dans le groupe placebo, à la fin de période d'études. L'HbA1c moyenne avait diminué de -0,30 % (IC à 95 % -0,44 à -0,16) dans le groupe placebo, contre -0,67 % (-0,81 à -0,53, p = 0 ·0002) dans le groupe dapagliflozine 2·5 mg, -0·70 % (-0·85 à -0·56, p<0·0001) dans le groupe dapagliflozine 5 mg et -0·84 % (-0 ·98 à -0·70, p<0·0001) dans le groupe dapagliflozine 10 mg.25 L'essai n'a également montré aucun changement apparent dans les profils lipidiques à jeun, mis à part des augmentations moyennes plus importantes du cholestérol HDL (1·8-4·4 % contre 0·4 %) et des diminutions des triglycérides (-2·4 % à -6·2 % vs 2,1 %) par rapport au placebo.25 Le traitement par dapagliflozine n'a pas été supérieur au placebo pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs, mais a réduit le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de décès par MCV (risque relatif : 0,83 ; 95 % IC, 0,73 à 0,95 ; P = 0,005).26 Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique établie avec un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de 25 à 75 ml par minute par 1,73 m2 de surface corporelle et/ou un rapport albumine/créatinine urinaire de 200 à 5 000) qui ont reçu de la dapagliflozine 10 mg par jour, a montré un risque significativement plus faible de déclin soutenu du DFGe estimé d'au moins 50 %, d'insuffisance rénale terminale ou de décès d'origine rénale ou cardiovasculaire qu'avec le placebo. Le risque relatif de dysfonctionnement rénal ou de décès d'origine rénale était de 0,56 (IC à 95 %, 0,45 à 0,68 ; P<0,001) pour la dapagliflozine par rapport au placebo et un rapport de risque de 0,71 (IC à 95 %, 0,55 à 0,92 ; P = 0,009) pour décès de causes cardiovasculaires ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque27. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique légère à modérée liée au diabète, aucune altération des mesures moyennes de la fonction rénale, y compris la concentration de créatinine sérique, n'a été signalée.28 Les effets secondaires les plus courants de la dapagliflozine étaient les infections urinaires et génitales, 29 en plus des maux de tête, des maux de dos et de la diarrhée. 30 Une analyse des données publiées de 12 ECR, incluant 3 152 patients ayant reçu de la dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en traitement d'appoint, et 1 393 patients traités par placebo, a montré que le diagnostic d'infection avait été rapporté chez 3,6 % , 5,7 %, 4,3 % et 3,7 %, respectivement. Cependant, la plupart des infections ont été traitées et ont répondu à la thérapie antimicrobienne. Les abandons en raison d'une infection des voies urinaires étaient rares : 8 (0,3 %) patients traités par la dapagliflozine et 1 (0,1 %) patient sous placebo.30 La plupart des études portaient sur des patients diabétiques présentant un risque de bactériurie asymptomatique et de pyélonéphrite associée à un dysfonctionnement des voies urinaires par rapport à des personnes non diabétiques, le fait que d'autres études avec une période d'observation plus longue sont nécessaires pour confirmer que l'infection est liée au médicament et non l'état du diabète.31 En fait, il a été constaté que la fréquence des effets indésirables graves, y compris les infections fongiques urinaires et génitales causées par la dapagliflozine, était comparable à celle du placebo chez les patients atteints de DT2.30

Dapagliflozine et prise en charge de l'obésité L'obésité et le DT2 sont intrinsèquement liés à de multiples pathologies communes, en plus d'être associés à un risque accru de comorbidités multiples.32 On pense que la perte de poids observée avec le SGLT2i est due à la perte de liquide, à la réduction de la masse corporelle maigre et, par la suite, à la perte de calories via une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose. Il a été constaté que la dapagliflozine améliorait la fonction adipocytaire en abaissant les marqueurs inflammatoires, la protéine C-réactive et en augmentant l'adiponectine en plus de réduire l'hémoglobine glyquée et le poids corporel, mais les preuves n'étaient pas concluantes en raison de la petite taille de l'échantillon.33 Des essais sur des animaux sont toujours en cours pour fournir des preuves du mécanisme réel de perte de poids avec SGLT2i. De modestes preuves ont montré l'efficacité de la dapagliflozine pour provoquer des réductions cliniquement significatives du poids corporel.34 Une étude en double aveugle contre placebo de 182 patients atteints de DT2 traités par dapagliflozine 10 mg par jour versus placebo (ajouté à la metformine) sur 102 semaines a montré des réductions de l'HbA1c de -0,3 %, du poids de -4,54 kg, du tour de taille de -5,0 cm et masse grasse de -2,80 kg sans augmentation du taux d'hypoglycémie, dans l'ancien médicament par rapport au placebo ultérieur. En plus de cela, aucun changement significatif par rapport au départ dans la densité osseuse ou les marqueurs du remodelage osseux, par rapport au placebo. La fréquence des patients avec au moins un événement indésirable (principalement des infections urinaires et génitales) était comparable ; 71,4 % dans le groupe dapagliflozine et 69,2 % dans le groupe placebo à la semaine 102. 35 Un autre ECR a comparé l'effet métabolique de la dapagliflozine à un placebo sur les lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sur 16 semaines de traitement, a montré une réduction de l'HbA1c de 0,9 % et du poids corporel de 3,1 kg, principalement attribuable à la réduction de l'eau corporelle et de la masse maigre, sans preuve d'amélioration du cholestérol HDL.36 Le traitement par dapagliflozine 5 mg/jour pendant 24 semaines a montré une diminution du poids corporel total de 2,9 kg (3,9 %). En outre, il y a eu une diminution des taux sériques d'alanine aminotransférase et de γ-glutamyl transpeptidase et une diminution significative du paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) - une mesure de la rigidité et de la fibrose hépatiques de 314 ± 61 à 290 ± 73 décibels dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424), concluant que la dapagliflozine pourrait améliorer la stéatose hépatique chez les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD. Cependant, la possibilité qu'une réduction du poids corporel ou du tissu adipeux viscéral par la dapagliflozine puisse être associée à une diminution de la stéatose ou de la fibrose hépatique ne peut être exclue.37 Une petite étude prospective de 26 patients atteints de DT2 qui ont reçu de la dapagliflozine 5 mg/jour pendant 12 semaines a montré une perte de masse maigre de 23,8 % mais une perte de poids modeste de 2,5 kg.36 Un essai contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo a montré que la monothérapie à l'empagliflozine à des doses de 10 mg et 25 mg pendant ≥ 76 semaines était bien tolérée et entraînait des réductions durables de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et du poids par rapport au placebo.37 Les mécanismes d'action glucose-dépendants du SGLT2-i s'accompagnent d'un faible risque d'hypoglycémie, en particulier lorsqu'ils ne sont pas utilisés avec des sulfonylurées ou de l'insuline.38 Plusieurs études ont été entreprises pour évaluer et mesurer l'efficacité du SGLT-2i dans la prise en charge de l'obésité chez les patients diabétiques et non diabétiques, mais les preuves ne sont pas concluantes et nécessitent d'autres essais de haute qualité pour évaluer les résultats à long terme de ce médicament administré. par voie orale, une fois par jour, avec un faible risque attendu d'effets indésirables graves.

La Direction des soins primaires du gouvernorat de Mascate a créé la clinique de l'obésité dans les centres de santé de soins primaires en 2016. Au total, 1 934 patients en surpoids et 3 628 obèses ont reçu des soins de gestion du poids, entre 2016 et 2019. Le service de la clinique d'obésité était à la traîne en raison du manque de ressources inclusives, y compris la pharmacothérapie, la psychothérapie et la voie de référence pour la chirurgie bariatrique.

Ainsi, nous avons décidé de saisir l'occasion et d'évaluer l'efficacité de la pharmacothérapie combinée à un programme de mode de vie sain encadré et personnalisé dans la gestion de l'obésité. Cet essai évaluera l'efficacité et l'innocuité de la dapagliflozine avec un programme de mode de vie sain encadré et personnalisé dans la perte de poids chez les jeunes adultes obèses, qui n'ont pas encore reçu de diagnostic de diabète, dans des polycliniques.

Énoncé du problème L'obésité et le surpoids augmentent régulièrement à Oman, augmentant le risque de morbidité et de mortalité en raison des complications dévastatrices des maladies chroniques. Environ 40 % de la population obèse et en surpoids se trouve parmi les jeunes adultes, ce qui fait de la prévention et du contrôle de l'obésité un grave problème de santé publique. La littérature a montré un effet positif du SGLT2i sur la perte de poids chez les patients obèses, non diagnostiqués avec le diabète, cependant, les preuves ne sont pas concluantes et des essais de meilleure qualité sont nécessaires pour étayer cette affirmation. Compte tenu du lien pathologique intrinsèque partagé entre l'obésité et le DT2, et compte tenu de la faisabilité du SGLT2i, il convient d'étudier l'efficacité du SGLT2i (dapagliflozine) pour la gestion du poids chez les jeunes adultes obèses, non diagnostiqués avec le DT2.

La Direction des soins de santé primaires du gouvernorat de Mascate a créé une clinique de l'obésité en 2017, où des services étaient fournis par des endocrinologues aux patients obèses identifiés dans les centres de santé de soins primaires. Cependant, le service était à la traîne en raison du manque de ressources inclusives, y compris la pharmacothérapie et un programme de style de vie structuré. Le service de perte de poids a ensuite été intégré dans les soins primaires où le conseil seul est le principal moyen de traitement fourni aux patients.

Ainsi, nous avons décidé de saisir l'occasion et d'évaluer l'efficacité de la pharmacothérapie orale combinée à un programme de mode de vie sain encadré et personnalisé dans la gestion de l'obésité. Cet essai évaluera l'efficacité et l'innocuité de la dapagliflozine sur la perte de poids chez les jeunes adultes obèses, qui n'ont pas encore reçu de diagnostic de diabète.

Méthodes :

Étudier le design:

Tous les sujets se verront prescrire un programme structuré, surveillé et adapté à partir du début de la période de rodage de 24 semaines avant la randomisation vers la pharmacothérapie.

Les patients qui ne répondent pas au programme de style de vie structuré (ne perdant pas 10 % de poids ou un IMC toujours supérieur à 30 à 35) seront randomisés dans l'un des trois bras : placebo, metformine ou dapagliflozine.

Après la randomisation, nous prévoyons un essai de 48 semaines en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé par placebo. L'essai impliquera de jeunes adultes obèses (non diabétiques) âgés de 18 à 40 ans. Au cours des 32 premières semaines, les sujets seront randomisés 1:1:1 pour recevoir soit de la dapagliflozine 10 mg, soit de la metformine, soit un placebo. La randomisation sera stratifiée en fonction de l'âge et des paramètres métaboliques. Au moins 30 % des sujets proviendront de zones ayant un mode de vie et une nutrition comparables dans le gouvernorat de Mascate. Après 32 semaines, les médicaments seront arrêtés et les patients seront suivis pendant 16 semaines supplémentaires après la fin du traitement médicamenteux "période de suivi du médicament hors étude" pour évaluer le maintien de l'effet et tout signe de rebond, ainsi que pour surveiller le post-traitement. sécurité - cette phase est alignée sur les recommandations réglementaires. Dans l'ensemble, les patients seront suivis pendant un total de 48 semaines après la randomisation dans les bras de l'étude.

Paramètre d'essai :

L'essai sera mené dans des cliniques d'obésité dans des centres de santé primaires à Mascate. Ces deux centres sont enrôlés dans des établissements de santé qui opèrent sous l'égide de la Direction générale des services de santé (DGHS) du gouvernorat de Mascate. Des soins médicaux spécialisés sont dispensés par ces centres pour les patients référés par les soins de santé primaires qui nécessitent une prise en charge spécialisée préalable selon un protocole standard. Les participants fréquenteront les cliniques d'obésité où des soins médicaux seront prodigués par des médecins de famille et des endocrinologues.

Interventions d'essai :

- Période de rodage :

1. Programme comportemental de gestion du poids :

   Activité physique:

   Lors de la visite de référence, les participants recevront une prescription d'activité physique rédigée par le médecin de famille/endocrinologue de la clinique d'obésité pour guider le type et la fréquence des exercices. Les participants seront inscrits à un programme structuré d'activité physique dans une salle de fitness bien connue pour ses normes élevées de forme physique, de santé et de sécurité tout au long de la période d'étude - 24 semaines (de rodage) et 48 semaines (après la randomisation). Un contrat sera signé avec une salle de sport qui possède plusieurs succursales dans le gouvernorat de Mascate pour garantir un accès facile, en plus des normes. Une liste de noms de participants sera donnée à une succursale pré-spécifiée selon la préférence de localisation des patients. Chaque gymnase devrait nommer des instructeurs de conditionnement physique pour surveiller la façon dont les entraînements sont effectués par les participants. Une approche de journal de bord sera utilisée pour assurer l'adhésion des patients et des instructeurs, dans laquelle les patients doivent se soumettre au fournisseur de soins chaque fois qu'ils visitent la clinique lors de leur rendez-vous. Le journal de bord comprendra des informations concernant la date, l'heure, le type d'exercice, la durée des exercices, les progrès. Dans le cas où un participant a manqué plus d'un cours, l'instructeur doit appeler pour un rappel et reprogrammer la session manquante. Le type d'exercices comprendra des exercices de renforcement musculaire et d'aérobic à l'aide de machines. Le participant doit effectuer 75 à 150 minutes de renforcement musculaire et 150 à 300 minutes d'exercices cardiovasculaires par semaine, pour atteindre la recommandation de l'Organisation mondiale de la santé pour l'activité physique, donc au moins 4 séances de 30 minutes chacune par semaine. , pourrait être une cible.

   Le nutritionniste clinique de conseil en nutrition sera impliqué dans la fourniture de conseils appropriés en matière de modification de l'alimentation et du comportement à tous les participants à l'étude et maintiendra les suivis du calendrier plus tard. Les patients seront vus au départ, 24 semaines, 48 semaines à partir du départ. Les nutritionnistes ont été formés aux techniques d'entretien motivationnel dans le cadre de leur développement professionnel, c'est pourquoi des soins de motivation et d'encouragement seront prodigués lors des séances de conseils diététiques. Les plans diététiques se concentreront principalement sur la réduction calorique plutôt que sur la composition alimentaire spécifique des macronutriments pour le rendre simple, sans accabler les patients et assurer une bonne observance. Un déficit d'au moins 500 kcal par jour peut être atteint avec un apport de 1 200 à 1 500 kcal pour les femmes et de 1 500 à 1 800 kcal pour les hommes. Bien que différents régimes avec un apport calorique similaire puissent entraîner une perte de poids comparable, un régime alimentaire de meilleure qualité composé d'aliments riches en nutriments (par exemple, des légumes, des fruits, des grains entiers) riches en fibres, en vitamines et en minéraux produira de meilleurs résultats. Les diététiciens suivront les directives générales des Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020 qui renforcent la nécessité de choix d'aliments et de boissons plus sains en consommant des aliments riches en nutriments de tous les groupes d'aliments et en limitant la consommation de sucres ajoutés, de graisses saturées et de sodium. De plus, un programme de jeûne intermittent sera intégré au régime alimentaire.

   Conseil en modification du comportement L'entretien motivationnel sera la principale technique utilisée pour encourager le changement de comportement et l'adhésion à un mode de vie sain, y compris l'activité physique et un régime hypocalorique. La technique comprend 1. Demander la permission de discuter du changement de comportement, 2. Faire preuve d'empathie tout au long de la discussion, 3. Utiliser une échelle de motivation et de confiance, 4. Se renseigner sur les scores choisis, 5. Explorer les obstacles au changement, 6. Explorer les avantages et les inconvénients de changement de comportement. 7. Écouter le changement parler "où le patient prend la responsabilité de générer des idées et des moyens" et de le renforcer. Les psychologues fourniront des conseils complets au départ et 12 semaines après le départ, en plus des conseils programmés qui seront donnés par les diététiciens tout au long des suivis programmés.

2. Pharmacothérapie

Recrutement des patients :

Le recrutement se fera sur une période de 6 mois dans les centres de santé de soins primaires par les investigateurs de l'essai. Les patients remplissant les critères d'inclusion recevront une fiche d'information du participant sur l'étude par les responsables du projet et les patients montrant de l'intérêt recevront une feuille de consentement pour confirmer par écrit leur participation et le respect des conditions de l'étude. Les participants seront impliqués dans une période de 24 semaines (6 mois) pour leur fournir un programme comparable de modification du comportement et de mode de vie sain dans leurs centres de santé avant la randomisation afin d'assurer l'homogénéité et la sécurité des patients car le médicament d'intérêt est utilisé hors AMM. Des rendez-vous seront donnés à tous les participants pour se rendre à la clinique de l'obésité pour des mesures de base et pour recevoir des soins dans les polycliniques. Le recrutement fera l'objet d'un suivi mensuel et des efforts pour réduire les perdus de vue seront faits. Les participants ne se présentant pas à leur rendez-vous seront appelés pour envisager de reporter leur rendez-vous.

Critères de randomisation clés :

• IMC correspondant à 30-35 kg/m2 pour les adultes selon les seuils internationaux (pour le diagnostic de l'obésité).
• Respect des procédures de rodage et du calendrier des visites (pendant la période entre le dépistage et la randomisation) tel que jugé par l'investigateur.

Randomisation et dissimulation de l'attribution Après le recrutement des participants éligibles, un générateur de nombres informatisé sera utilisé pour générer une identification aléatoire des bras et des patients de l'étude, stratifiée en fonction de l'âge, du sexe et des paramètres métaboliques. L'attribution serait de 1:1:1 à chaque bras du groupe d'étude. Un professionnel de la santé indépendant "très probablement une infirmière" qui ne fait pas partie de l'équipe d'investigateurs de l'étude dirigera l'assignation secrète des groupes randomisés qui seront également masqués des bras de l'étude. Les bras seront codés A, B, C et seules les infirmières indépendantes connaîtront ces codes qui sont sauvegardés et enregistrés électroniquement.

Assurer la sécurité des patients :

Tout participant à l'étude est remarqué pour avoir des effets secondaires qui justifient que le clinicien sache avec certitude, le médicament qu'il a reçu, le pharmacien qui a la clé du code peut être invité à révéler le médicament donné à ce patient et le traitement médecin peut gérer le patient avec cette connaissance. Si plusieurs patients présentent des effets secondaires et que le code indique qu'ils appartiennent au même bras de traitement, une décision peut alors être prise d'interrompre ce bras ou d'arrêter l'étude (selon la gravité ou le risque de poursuivre l'étude). Toutes ces caractéristiques de sécurité peuvent être intégré à l'étude.

Taille de l'échantillon:

Pour démontrer une différence entre les groupes de 5 kg de poids corporel sur 3 mois à partir de la ligne de base, cela serait détecté à une puissance de 80 %, avec un niveau de signification de 5 % et une différence standardisée de 0,700 g (c'est-à-dire 0,394 d'un écart type peuvent être détectés), la taille d'échantillon minimale requise est de 300 (75 dans chaque bras). Avec un taux d'attrition de 20 % et un taux de recrutement de 70 %, la taille d'échantillon requise est de 500 (125 dans chaque bras). Cependant, en raison du problème de sécurité des patients lié à l'utilisation d'un médicament hors AMM, une taille d'échantillon de 150 sera utilisée dans cette étude.

Analyse statistique La différence entre les valeurs initiales et post-intervention de l'IMC dans chacun des groupes d'étude et la comparaison entre les valeurs post-intervention entre chacun des groupes d'étude seront calculées. Il sera généralement présenté par des intervalles de confiance (IC) bilatéraux avec un niveau de confiance de 95 %. La supériorité sera revendiquée si la valeur p bilatérale est inférieure à 5 % et que l'estimation du traitement favorise les bras dapagliflozine. Si la limite supérieure est inférieure à 0, la supériorité de la dapagliflozine par rapport au placebo peut être conclue.

• Analyse des résultats L'ensemble complet d'analyses (FAS) sera utilisé dans l'analyse des paramètres d'efficacité. Pour les paramètres de sécurité, le jeu d'analyse de sécurité (SAS) sera utilisé.

SAF : comprend tous les sujets randomisés qui ont reçu au moins une dose du produit à l'essai et qui disposent de données post-randomisation. L'évaluation statistique du FAS suivra le principe de l'intention de traiter (ITT) et les sujets contribueront à l'évaluation "comme randomisés".

SAS : comprend tous les sujets exposés à au moins une dose du produit à l'essai. Les sujets du SAS contribueront à l'évaluation « tels que traités ».

Avant que les données ne soient verrouillées pour l'analyse statistique, un examen en aveugle de toutes les données aura lieu. Toute décision d'exclure un sujet ou une observation unique de l'analyse statistique relève de la responsabilité conjointe du chercheur principal et des co-chercheurs. L'exclusion des données des analyses sera utilisée de manière restrictive et normalement aucune donnée ne devrait être exclue du FAS. Les sujets ou observations à exclure, et les raisons de leur exclusion doivent être documentés et signés par les responsables avant le verrouillage de la base de données. Les sujets et les observations exclus des ensembles d'analyse, et la raison de cela, seront décrits dans le rapport d'essai clinique

1. Traitement des valeurs manquantes Les données manquantes dans l'analyse principale seront traitées par la méthode d'imputation multiple (IM) suivante. Une approche de modèle de mélange de modèles est appliquée où les sujets retirés ou les sujets ayant interrompu le traitement sans visite de suivi sont supposés répondre comme s'ils étaient traités avec un placebo pendant tout l'essai. Plusieurs copies (100 copies) de l'ensemble de données complet seront générées en imputant les valeurs manquantes en fonction des paramètres estimés pour le groupe placebo.