Die Wirkung von Dapagliflozin auf den Gewichtsverlust bei adipösen Erwachsenen ohne Diabetes (DAPA-ANDO)

Hintergrund Fettleibigkeit ist eine Krankheit, die im Allgemeinen als ein Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 definiert wird. 1 ist ein globales Problem, das weiterhin mit alarmierender Geschwindigkeit zunimmt und eine ernsthafte Bedrohung für den Einzelnen, die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft darstellt. Laut einem Bericht der Weltgesundheitsorganisation hat sich die Prävalenz von Übergewicht und Fettleibigkeit seit 1975 verdreifacht, mit 1,6 Milliarden übergewichtigen Erwachsenen und 650 Millionen fettleibigen Erwachsenen.2 Im Oman stellen nichtübertragbare Krankheiten (NCDs) eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar, wobei 185,75 Todesfälle pro 100.000 Einwohner auf nichtübertragbare Krankheiten zurückzuführen sind.3 Fettleibigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für die meisten nichtübertragbaren Krankheiten, der die Krankheitsmorbidität und -mortalität erhöht. Einer landesweiten Umfrage aus dem Jahr 2017 zufolge lag die Prävalenz von Fettleibigkeit und Übergewicht bei 30,7 % bzw. 66,1 %, wobei Frauen häufiger betroffen waren als Männer.4 Die Look AHEAD-Studie ergab, dass der Verlust von 5 bis 10 % des Körpergewichts allein durch Diät und Bewegung mit einem geringeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei adipösen und übergewichtigen erwachsenen Patienten verbunden ist.5 Während ein gesunder Lebensstil die Grundlage für die Behandlung von Fettleibigkeit ist, besteht ein wachsendes Interesse an Arzneimitteln, die den Gewichtsverlust unterstützen und Stoffwechselkomplikationen vorbeugen.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat fünf medikamentöse Therapien zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen, nämlich Orlistat, Phentermin/Topiramat, Lorcaserin, Naltrexon/Bupropion, Liraglutid und kürzlich Saxenda6, während die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) drei medikamentöse Therapien unterstützte: Orlistat, Bupropion/Naltrexon und Liraglutid.7 Mehrere Antidiabetika sind zur Gewichtsreduktion auch für Patienten ohne Diabetes zugelassen. (Referenz) Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i), einschließlich Empagliflozin, Dapagliflozin und Canagliflozin, sind Klassen von hypoglykämischen Wirkstoffen, die sowohl in Menschen- als auch in Tiermodellen untersucht wurden, um ihre glykämische und metabolische Wirkung zu messen. Diese Medikamente senken den Plasmaglukosespiegel, indem sie den Natriumglukose-Cotransporter 2 hemmen, der sich im proximalen Tubulus der Niere befindet, was zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin und einer Senkung des Plasmaglukosespiegels bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) führt.8-11 Es wurde festgestellt, dass dieser Wirkmechanismus das Risiko einer Hypoglykämie senkt, mit zusätzlichen Vorteilen wie Gewichtsverlust, Senkung des Blutdrucks, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und dem Risiko einer chronischen Nierenerkrankung (CKD). 8, 12, 13 Die Medikamente nehmen in den neuesten Leitlinien zur Behandlung von T2DM eine herausragende Stellung ein und werden insbesondere dann empfohlen, wenn zusätzlich zur Glukosesenkung eine zwingende Notwendigkeit zur Reduzierung des Körpergewichts besteht.14

Verhaltensgesteuertes Gewichtsmanagement Gewichtsreduktion durch Verhaltensänderung und Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils ist die erste Wahl und eine kosteneffektive Behandlung von Fettleibigkeit. Nach Angaben der US Preventive Services Task Force sollten alle Erwachsenen ab 18 Jahren auf Fettleibigkeit untersucht und eine intensive Verhaltensintervention zur Gewichtsreduktion durchgeführt werden,15 mit mindestens einer Sitzung pro Monat über mindestens drei Monate.16 Der Body-Mass-Index (BMI) ist ein wichtiger Indikator für die Gewichtsbeurteilung; Allerdings kann der Taillenumfang bei Menschen mit zentraler Adipositas eine akzeptable Alternative sein, da der BMI möglicherweise nicht das kardiovaskuläre Risiko einer zentralen Adipositas berücksichtigt.17 Verhaltensänderungen können zu einem klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust von 5 %, einer verbesserten Glukosetoleranz und einer Verringerung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren führen.15 Es wurde festgestellt, dass eine kalorienarme Diät unabhängig von den Makronährstoffbestandteilen eine erfolgreiche Wirkung auf die Gewichtsabnahme hat.18,19 Dies zeigt, wie wichtig die Einhaltung einer kalorienarmen Diät als wichtigster Faktor für die Gewichtsabnahme ist.

Darüber hinaus ist die Steigerung der körperlichen Aktivität ein wichtiger Bestandteil jedes Abnehmplans. Die Empfehlungen variieren je nach Gesundheitsorganisation. Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt 45 bis 60 Minuten pro Tag mäßig intensives Training, um Fettleibigkeit vorzubeugen, und 60 bis 90 Minuten pro Tag, um eine Gewichtszunahme zu vermeiden.20 Das US-Gesundheitsministerium empfiehlt 150 bis 300 Minuten mäßig intensive Aktivität oder 75 bis 150 Minuten intensive Aktivität pro Woche.21 Mehrere RCTs haben die Wirksamkeit der Kombination von verhaltensorientierten Gewichtsmanagementprogrammen (Sport mit Diät) gezeigt, um eine vorteilhafte Gewichtsabnahme zu erreichen.22,23 Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 zeigte einen mäßigen Gewichtsverlust durch Training allein (95 %-Konfidenzintervalle -1,1 bis -8,8 lb [-0,5 bis -4,0 kg]), aber der Effekt war deutlich größer, wenn Training mit einer Ernährungsumstellung kombiniert wurde (-7,5 bis - 39,0 lb [-3,4 bis -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin ist ein hochselektives SGLT2i, das die Rückresorption von 80–90 % der vom Glomerulus gefilterten Glukose blockiert. Es handelt sich um ein orales Medikament mit drei verschiedenen Dosisstärken; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg einmal täglich, zusätzlich zur Kombinationsformel mit Metformin; Dapagliflozin/Metformin, mit Stärken von 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg und 10 mg/1000 mg. Mehrere RCTs haben seine Wirksamkeit bei der Blutzuckerkontrolle, beim Gewichtsverlust und beim Blutdruck bei Patienten mit T2DM zusätzlich zum kardiovaskulären und renalen Schutz gezeigt.24 In einer randomisierten Placebo-Kontrollstudie (RCT), an der 534 Patienten mit T2DM unter vorangegangener Metformin-Behandlung teilnahmen, wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin in einer Dosis von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg pro Tag im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 24 Wochen untersucht. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, kam es zu einer dosisabhängigen Senkung des HbA1c-Werts, mit einer Senkung von 0,84 % bei Patienten, denen eine Höchstdosis von 10 mg pro Tag zugewiesen wurde, verglichen mit einer Senkung von 0,3 % in der Placebogruppe Ende der Studienzeit. Der mittlere HbA1c-Wert war in der Placebogruppe um -0,30 % (95 %-KI -0,44 bis -0,16) gesunken, verglichen mit -0,67 % (-0,81 bis -0,53, p=0). ·0002) in der Dapagliflozin-2,5-mg-Gruppe, -0,70 % (-0,85 bis -0,56, p<0,0001) in der Dapagliflozin-5-mg-Gruppe und -0,84 % (-0 ·98 bis -0,70, p<0,0001) in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe.25 Die Studie zeigte auch keine offensichtlichen Veränderungen in den Nüchtern-Lipidprofilen, abgesehen von einem größeren mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins (1,8–4,4 % gegenüber 0,4 %) und einem Rückgang der Triglyceride (-2,4 % bis -6,2). % vs. 2,1 %) im Vergleich zu Placebo.25 Die Behandlung mit Dapagliflozin war Placebo bei der Verringerung des Risikos schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse nicht überlegen, senkte jedoch das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzversagen oder Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Risikoverhältnis: 0,83; 95). % KI, 0,73 bis 0,95; P = 0,005).26 Bei Patienten mit nachgewiesener chronischer Nierenerkrankung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 25 bis 75 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche und/oder einem Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin von 200 bis 5000, die Dapagliflozin 10 erhielten mg pro Tag zeigte ein signifikant geringeres Risiko für einen anhaltenden Rückgang der geschätzten eGFR von mindestens 50 %, eine Nierenerkrankung im Endstadium oder einen Tod aus renalen oder kardiovaskulären Gründen als unter Placebo. Die Hazard Ratio für Nierenfunktionsstörung oder Tod aus renalen Ursachen betrug 0,56 (95 % KI, 0,45 bis 0,68; P < 0,001) für Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo und eine Hazard Ratio von 0,71 (95 % KI, 0,55 bis 0,92; P = 0,009). Tod aus kardiovaskulären Gründen oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz.27 Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung aufgrund von Diabetes wurden keine Veränderungen der mittleren Nierenfunktionswerte, einschließlich der Serumkreatininkonzentration, berichtet.28 Die häufigsten Nebenwirkungen von Dapagliflozin waren Harnwegs- und Genitalinfektionen 29 sowie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Durchfall.30 Eine Analyse der veröffentlichten Daten aus 12 RCTs, die 3.152 Patienten umfassten, die Dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder Zusatzbehandlung erhielten, und 1.393 mit Placebo behandelte Patienten, zeigte, dass die Diagnose einer Infektion bei 3,6 % der Patienten gemeldet wurde. , 5,7 %, 4,3 % bzw. 3,7 %. Die meisten Infektionen wurden jedoch behandelt und sprachen auf eine antimikrobielle Therapie an. Abbrüche aufgrund einer Harnwegsinfektion waren selten: 8 (0,3 %) der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und 1 (0,1 %) der mit Placebo behandelten Patienten.30 Die meisten Studien wurden an Patienten mit Diabetes durchgeführt, bei denen im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes das Risiko einer asymptomatischen Bakteriurie und Pyelonephritis in Kombination mit einer Funktionsstörung der Harnwege besteht. Weitere Studien mit längeren Beobachtungsdauern sind erforderlich, um zu bestätigen, dass die Infektion mit dem Medikament zusammenhängt und nicht Diabetesstatus.31 Tatsächlich wurde festgestellt, dass die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Harnwegs- und Genitalpilzinfektionen, durch Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar mit Placebo war.30

Dapagliflozin und Adipositas-Management Adipositas und T2DM sind untrennbar mit mehreren gemeinsamen Pathologien verbunden und gehen außerdem mit einem erhöhten Risiko für mehrere Komorbiditäten einher.32 Es wird angenommen, dass der bei SGLT2i beobachtete Gewichtsverlust auf Flüssigkeitsverlust, Verringerung der fettfreien Körpermasse und anschließenden Kalorienverlust durch erhöhte Glukoseausscheidung im Urin zurückzuführen ist. Es wurde festgestellt, dass Dapagliflozin die Adipozytenfunktion verbessert, indem es Entzündungsmarker, C-reaktives Protein senkt und Adiponektin erhöht. Darüber hinaus senkt es das glykierte Hämoglobin und das Körpergewicht. Aufgrund der geringen Probengröße waren die Beweise jedoch nicht schlüssig.33 Tierversuche sind noch im Gange, um den tatsächlichen Mechanismus des Gewichtsverlusts mit SGLT2i zu belegen. Bescheidene Beweise haben gezeigt, dass Dapagliflozin eine klinisch signifikante Reduzierung des Körpergewichts bewirkt.34 Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 182 Patienten mit T2DM, die über 102 Wochen mit 10 mg Dapagliflozin täglich im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zu Metformin) behandelt wurden, zeigte eine Verringerung des HbA1c um -0,3 %, des Gewichts um -4,54 kg und des Taillenumfangs um -5,0 cm und Fettmasse um -2,80 kg, ohne dass die Hypoglykämierate zunahm, im früheren Medikament im Vergleich zum späteren Placebo. Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Veränderungen der Knochendichte oder der Marker des Knochenumsatzes gegenüber dem Ausgangswert. Die Häufigkeit von Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis (hauptsächlich Harnwegs- und Genitalinfektionen) war vergleichbar; 71,4 % in der Dapagliflozin-Gruppe und 69,2 % in der Placebo-Gruppe in Woche 102. 35 Eine andere RCT verglich die metabolische Wirkung von Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo auf High Density Lipoprotein (HDL-C) über einen Zeitraum von 16 Behandlungswochen und zeigte einen Rückgang des HbA1c um 0,9 % und des Körpergewichts um 3,1 kg, was hauptsächlich auf die Reduzierung von Körperwasser und Muskelmasse zurückzuführen war. ohne Hinweise auf eine Verbesserung des HDL-Cholesterins.36 Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg/Tag über 24 Wochen führte zu einer Abnahme des Gesamtkörpergewichts um 2,9 kg (3,9 %). Darüber hinaus kam es zu einem Rückgang der Serum-Alanin-Aminotransferase- und γ-Glutamyl-Transpeptidase-Spiegel und zu einem signifikanten Rückgang des kontrollierten Dämpfungsparameters (CAP) – einem Maß für Lebersteifheit und -fibrose – von 314 ± 61 auf 290 ± 73 Dezibel Dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424) und kam zu dem Schluss, dass Dapagliflozin die Lebersteatose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und NAFLD verbessern könnte. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass eine Verringerung des Körpergewichts oder des viszeralen Fettgewebes durch Dapagliflozin mit einer Verringerung der Lebersteatose oder -fibrose einhergeht.37 Eine kleine, prospektive Studie mit 26 Patienten mit T2DM, die über 12 Wochen Dapagliflozin 5 mg/Tag erhielten, zeigte einen Verlust an fettfreier Körpermasse von 23,8 %, aber einen leichten Gewichtsverlust von 2,5 kg.36 Eine randomisierte, doppelblinde Placebo-Kontrollstudie zeigte, dass eine Empagliflozin-Monotherapie in Dosen von 10 mg und 25 mg über ≥76 Wochen gut vertragen wurde und im Vergleich zu Placebo zu einer anhaltenden Senkung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) und des Gewichts führte.37 Die glukoseabhängigen Wirkmechanismen von SGLT2-i gehen mit einem geringen Risiko einer Hypoglykämie einher, insbesondere wenn es nicht zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin angewendet wird.38 Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von SGLT-2i bei der Behandlung von Fettleibigkeit bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern zu bewerten und zu messen. Die Beweise sind jedoch nicht schlüssig und erfordern weitere hochwertige Studien, um die langfristigen Ergebnisse dieses verabreichten Arzneimittels zu bewerten oral, einmal täglich, mit erwartetem geringem Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

Die Direktion für Grundversorgung im Gouvernement Maskat richtete 2016 die Adipositas-Klinik in Gesundheitszentren der Grundversorgung ein. Zwischen 2016 und 2019 erhielten insgesamt 1.934 Patienten mit Übergewicht und 3.628 Patienten mit Adipositas eine Gewichtsmanagementbehandlung. Der Service der Adipositas-Klinik blieb zurück, da es an inklusiven Ressourcen wie Pharmakotherapie, Psychotherapie und Überweisungswegen für bariatrische Chirurgie mangelte.

Daher beschlossen wir, die Gelegenheit zu nutzen und die Wirksamkeit der Pharmakotherapie in Kombination mit einem betreuten, maßgeschneiderten Programm für einen gesunden Lebensstil bei der Behandlung von Fettleibigkeit zu bewerten. In dieser Studie werden die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin mit einem betreuten, maßgeschneiderten Programm für einen gesunden Lebensstil bei Gewichtsverlust bei jungen Erwachsenen mit Fettleibigkeit, bei denen noch kein Diabetes diagnostiziert wurde, in Polikliniken bewertet.

Problemstellung Fettleibigkeit und Übergewicht nehmen im Oman stetig zu und erhöhen das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko aufgrund der verheerenden Komplikationen chronischer Krankheiten. Ungefähr 40 % der fettleibigen und übergewichtigen Bevölkerung sind junge Erwachsene, was die Prävention und Bekämpfung von Fettleibigkeit zu einem ernsten Problem für die öffentliche Gesundheit macht. In der Literatur wurde eine positive Wirkung von SGLT2i auf die Gewichtsabnahme bei adipösen Patienten gezeigt, bei denen kein Diabetes diagnostiziert wurde. Allerdings sind die Beweise nicht schlüssig und es sind qualitativ hochwertigere Studien erforderlich, um diese Behauptung zu untermauern. Angesichts des gemeinsamen intrinsischen pathologischen Zusammenhangs zwischen Fettleibigkeit und T2DM und unter Berücksichtigung der Machbarkeit von SGLT2i lohnt es sich, die Wirksamkeit von SGLT2i (Dapagliflozin) zur Gewichtskontrolle bei adipösen jungen Erwachsenen zu untersuchen, bei denen kein T2DM diagnostiziert wurde.

Die Direktion für primäre Gesundheitsversorgung des Gouvernements Maskat richtete 2017 eine Adipositas-Klinik ein, in der Endokrinologen Dienstleistungen für Patienten mit Adipositas erbrachten, die in Gesundheitszentren der primären Gesundheitsversorgung festgestellt wurden. Der Service blieb jedoch zurück, da es an inklusiven Ressourcen wie Pharmakotherapie und einem strukturierten Lebensstilprogramm mangelte. Der Dienst zur Gewichtsreduzierung wurde dann in die Primärversorgung integriert, wo alleinige Beratung das Hauptbehandlungsmittel für Patienten darstellt.

Daher beschlossen wir, die Gelegenheit zu nutzen und die Wirksamkeit der oralen Pharmakotherapie in Kombination mit einem betreuten, maßgeschneiderten Programm für einen gesunden Lebensstil bei der Behandlung von Fettleibigkeit zu bewerten. In dieser Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin bei der Gewichtsabnahme bei jungen Erwachsenen mit Fettleibigkeit untersucht, bei denen noch kein Diabetes diagnostiziert wurde.

Methoden:

Studiendesign:

Allen Probanden wird ab Beginn der 24-wöchigen Einlaufphase vor der Randomisierung zur medikamentösen Therapie ein strukturiertes, überwachtes und maßgeschneidertes Programm verschrieben.

Patienten, die nicht auf das strukturierte Lebensstilprogramm ansprechen (keine Gewichtsabnahme von 10 % oder BMI immer noch über 30 bis 35), werden randomisiert einem der drei Arme zugeteilt: Placebo, Metformin oder Dapagliflozin.

Nach der Randomisierung planen wir eine 48-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. An der Studie werden junge Erwachsene mit Adipositas (Nicht-Diabetiker) im Alter zwischen 18 und 40 Jahren teilnehmen. In den ersten 32 Wochen werden die Probanden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhalten entweder Dapagliflozin 10 mg oder Metformin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Alter und Stoffwechselparametern. Mindestens 30 % der Probanden stammen aus Gebieten mit vergleichbarem Lebensstil und Ernährung im Gouvernement Maskat. Nach 32 Wochen werden die Medikamente abgesetzt und die Patienten werden für weitere 16 Wochen nach Ende der medikamentösen Therapie („Off-Study-Drug-up-Follow-up-Zeitraum“) beobachtet, um die Aufrechterhaltung der Wirkung und etwaige Anzeichen einer Erholung zu beurteilen sowie die Nachbehandlung zu überwachen Sicherheit – diese Phase orientiert sich an den behördlichen Empfehlungen. Insgesamt werden die Patienten nach der Randomisierung in die Studienarme insgesamt 48 Wochen lang beobachtet.

Testeinstellung:

Die Studie wird in Adipositas-Kliniken in primären Gesundheitszentren in Maskat durchgeführt. Diese beiden Zentren gehören zu Gesundheitseinrichtungen, die unter der Schirmherrschaft der Generaldirektion für Gesundheitsdienste (DGHS) des Gouvernements Maskat operieren. Diese Zentren bieten spezialisierte medizinische Versorgung für Patienten an, die aus der primären Gesundheitsversorgung überwiesen werden und eine spezielle Vorbehandlung nach einem Standardprotokoll benötigen. Die Teilnehmer werden die Adipositas-Kliniken besuchen, wo die medizinische Versorgung durch Hausärzte und Endokrinologen gewährleistet wird.

Probeinterventionen:

- Einlaufphase:

1. Verhaltensorientiertes Gewichtsmanagementprogramm:

   Physische Aktivität:

   Beim Basisbesuch erhalten die Teilnehmer ein vom Hausarzt/Endokrinologen in der Adipositas-Klinik ausgestelltes Rezept für körperliche Aktivität, um Art und Häufigkeit der Übungen festzulegen. Die Teilnehmer werden während des gesamten Studienzeitraums – 24 (Einlauf) und 48 (nach der Randomisierung) Wochen – in ein strukturiertes Programm für körperliche Aktivität in einem Fitnessstudio aufgenommen, das für seine hohen Fitness-, Gesundheits- und Sicherheitsstandards bekannt ist. Es wird ein Vertrag mit einem Fitnessstudio unterzeichnet, das über mehrere Filialen im Gouvernement Maskat verfügt, um neben den Standards auch einen einfachen Zugang zu gewährleisten. Eine Liste der Teilnehmernamen wird je nach Standortpräferenz des Patienten an eine zuvor festgelegte Zweigstelle weitergegeben. Jedes Fitnessstudio sollte Fitnesstrainer benennen, die die Art und Weise überwachen, wie die Teilnehmer ihr Training absolvieren. Um die Einhaltung durch Patienten und Ausbilder sicherzustellen, wird ein Logbuch-Ansatz verwendet, bei dem sich Patienten jedes Mal, wenn sie die Klinik zu ihrem Termin aufsuchen, beim Leistungserbringer melden müssen. Das Logbuch enthält Informationen zu Datum, Uhrzeit, Art der Übung, Übungsdauer und Fortschritt. Falls ein Teilnehmer mehr als eine Unterrichtsstunde versäumt hat, wird vom Kursleiter erwartet, dass er um eine Erinnerung bittet und einen neuen Termin für die fehlende Unterrichtseinheit vereinbart. Zu den Übungen gehören Muskelstärkungs- und Aerobic-Übungen an Geräten. Vom Teilnehmer wird erwartet, dass er pro Woche 75 bis 150 Minuten zur Muskelstärkung und 150 bis 300 Minuten für Cardio-Übungen absolviert, um die Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation für körperliche Aktivität zu erfüllen, also mindestens 4 Sitzungen à 30 Minuten pro Woche , könnte ein Ziel sein.

   Der klinische Ernährungsberater für Ernährungsberatung wird daran beteiligt sein, allen Studienteilnehmern eine angemessene Ernährungs- und Verhaltensänderungsberatung anzubieten und den Zeitplan für Nachuntersuchungen später einzuhalten. Die Patienten werden zu Studienbeginn, 24 Wochen und 48 Wochen nach Studienbeginn untersucht. Die Ernährungsberater wurden im Rahmen ihrer beruflichen Weiterentwicklung in motivierenden Interviewfähigkeiten geschult, daher werden sie während der Ernährungsberatungsgespräche für Motivation und Ermutigung gesorgt. Die Ernährungspläne konzentrieren sich hauptsächlich auf die Kalorienreduzierung und nicht auf eine spezifische Zusammensetzung der Makronährstoffe, um sie einfach zu gestalten, die Patienten nicht zu überfordern und eine gute Einhaltung sicherzustellen. Bei einer Zufuhr von 1.200 bis 1.500 kcal für Frauen und 1.500 bis 1.800 kcal für Männer kann ein Defizit von mindestens 500 kcal pro Tag erreicht werden. Obwohl unterschiedliche Diäten mit ähnlicher Kalorienaufnahme zu einem vergleichbaren Gewichtsverlust führen können, führt eine hochwertigere Ernährung mit nährstoffreichen Lebensmitteln (z. B. Gemüse, Obst, Vollkornprodukte), die reich an Ballaststoffen, Vitaminen und Mineralstoffen sind, zu besseren Ergebnissen. Ernährungsberater werden sich an die allgemeinen Leitlinien der Ernährungsrichtlinien für Amerikaner 2015–2020 halten, die den Bedarf an gesünderen Nahrungsmitteln und Getränken verstärken, indem sie nährstoffreiche Lebensmittel aus allen Lebensmittelgruppen konsumieren und die Aufnahme von zugesetztem Zucker, gesättigten Fetten und Natrium begrenzen. Darüber hinaus wird ein intermittierender Fastenplan in den Ernährungsplan integriert.

   Beratung zur Verhaltensänderung Das Motivationsgespräch wird die wichtigste Technik sein, um Verhaltensänderungen und die Einhaltung eines gesunden Lebensstils, einschließlich körperlicher Aktivität und kalorienarmer Ernährung, zu fördern. Die Technik umfasst 1. Bitten Sie um Erlaubnis, Verhaltensänderungen zu besprechen, 2. Zeigen Sie während der Diskussion Empathie, 3. Verwenden Sie die Motivations- und Selbstvertrauensskala, 4. Erkundigen Sie sich nach den gewählten Werten, 5. Erkunden Sie Hindernisse für Veränderungen, 6. Erkunden Sie die Vor- und Nachteile von Verhaltensänderung. 7. Den Veränderungsgesprächen zuhören, „bei denen der Patient die Verantwortung übernimmt, Ideen und Wege zu entwickeln“ und sie verstärken. Die Psychologen bieten neben der geplanten Beratung durch Ernährungsberater während der geplanten Nachuntersuchungen eine umfassende Beratung zu Studienbeginn und 12 Wochen nach Studienbeginn an.

2. Pharmakotherapie

Rekrutierung von Patienten:

Die Rekrutierung erfolgt über einen Zeitraum von 6 Monaten in den Gesundheitszentren der Grundversorgung durch die Prüfärzte. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten von den Projektverantwortlichen ein Teilnehmerinformationsblatt über die Studie und Patienten, die Interesse zeigen, erhalten eine Einverständniserklärung, um die Teilnahme und Einhaltung der Studienbedingungen schriftlich zu bestätigen. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von 24 Wochen (6 Monaten) eingebunden, um ihnen vor der Randomisierung in ihren Gesundheitszentren ein vergleichbares Programm zur Verhaltensänderung und für einen gesunden Lebensstil zu bieten, um Homogenität und Patientensicherheit zu gewährleisten, da das gewünschte Arzneimittel off-label verwendet wird. Alle Teilnehmer erhalten Termine für den Besuch der Adipositas-Klinik für Basismaßnahmen und für die Behandlung in Polikliniken. Die Rekrutierung wird monatlich überwacht und es werden Anstrengungen unternommen, um Verluste bei der Nachverfolgung zu reduzieren. Teilnehmer, die ihren Termin nicht wahrnehmen, werden aufgefordert, ihre Termine zu verschieben.

Wichtige Randomisierungskriterien:

• BMI entsprechend 30-35 kg/m2 für Erwachsene nach internationalen Grenzwerten (zur Diagnose von Fettleibigkeit).
• Einhaltung der Einlaufverfahren und des Besuchsplans (im Zeitraum zwischen Screening und Randomisierung) nach Beurteilung durch den Prüfer.

Randomisierung und Verschleierung der Zuordnung Nach der Rekrutierung berechtigter Teilnehmer wird ein computergestützter Zahlengenerator verwendet, um eine zufällige Identifizierung von Studienarmen und Patienten zu generieren, stratifiziert nach Alter, Geschlecht und Stoffwechselparametern. Die Zuteilung würde 1:1:1 auf jeden Arm der Studiengruppe erfolgen. Eine unabhängige medizinische Fachkraft „höchstwahrscheinlich eine Krankenschwester“, die nicht Teil des Teams der Studienermittler ist, wird die Verschleierung der Zuteilung der randomisierten Gruppen leiten, die auch aus den Studienarmen ausgeblendet werden. Die Arme werden mit A, B, C codiert und nur unabhängige Krankenschwestern kennen diese Codes, die elektronisch gespeichert und registriert werden.

Sorgen Sie für die Patientensicherheit:

Bei jedem Studienteilnehmer werden Nebenwirkungen festgestellt, die es dem Arzt ermöglichen, mit Sicherheit zu wissen, welche Medikamente er/sie erhalten hat. Der Apotheker, der den Schlüssel zum Code hat, kann gebeten werden, die diesem Patienten verabreichten Medikamente und die Behandlung offenzulegen Mit diesem Wissen kann der Arzt den Patienten behandeln. Wenn mehrere Patienten Nebenwirkungen zeigen und der Code zeigt, dass sie sich im selben Behandlungsarm befinden, kann eine Entscheidung getroffen werden, diesen Arm abzubrechen oder die Studie zu beenden (je nach Schwere oder Risiko einer Fortsetzung der Studie). All diese Sicherheitsmerkmale können dies tun in das Arbeitszimmer eingebaut werden.

Probengröße:

Um einen Unterschied zwischen den Gruppen von 5 kg im Körpergewicht über einen Zeitraum von 3 Monaten gegenüber dem Ausgangswert nachzuweisen, würde dies mit einer Trennschärfe von 80 %, einem Signifikanzniveau von 5 % und einem standardisierten Unterschied von 0,700 g (d. h. 0,394 einer Standardabweichung) festgestellt werden nachgewiesen werden kann), beträgt die erforderliche Mindestprobengröße 300 (75 in jedem Arm). Bei einer Fluktuationsrate von 20 % und einer Rekrutierungsrate von 70 % beträgt die erforderliche Stichprobengröße 500 (125 in jedem Arm). Aufgrund der Patientensicherheit im Zusammenhang mit der Off-Label-Verwendung eines Arzneimittels wird in dieser Studie jedoch eine Stichprobengröße von 150 verwendet.

Statistische Analyse Die Differenz zwischen den Ausgangs- und Postinterventionswerten des BMI in jeder der Studiengruppen und der Vergleich zwischen den Postinterventionswerten zwischen jeder der Studiengruppen wird berechnet. Es wird im Allgemeinen durch zweiseitige Konfidenzintervalle (CIs) mit einem Konfidenzniveau von 95 % dargestellt. Überlegenheit wird geltend gemacht, wenn der zweiseitige p-Wert weniger als 5 % beträgt und die Behandlungsschätzung Dapagliflozin-Arme begünstigt. Liegt der obere Grenzwert unter 0, kann auf eine Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo geschlossen werden.

• Analyse der Ergebnisse Der vollständige Analysesatz (FAS) wird bei der Analyse der Wirksamkeitsendpunkte verwendet. Für die Sicherheitsendpunkte wird das Safety Analysis Set (SAS) verwendet.

FAS: umfasst alle randomisierten Probanden, die mindestens eine Dosis des Studienprodukts erhalten haben und über Daten nach der Randomisierung verfügen. Die statistische Auswertung des FAS erfolgt nach dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT), und die Probanden tragen „nach dem Zufallsprinzip“ zur Auswertung bei.

SAS: umfasst alle Probanden, die mindestens einer Dosis des Versuchsprodukts ausgesetzt waren. Probanden im SAS tragen „wie behandelt“ zur Bewertung bei.

Bevor Daten für die statistische Analyse gesperrt werden, erfolgt eine Blindprüfung aller Daten. Jede Entscheidung, ein Subjekt oder eine einzelne Beobachtung von der statistischen Analyse auszuschließen, liegt in der gemeinsamen Verantwortung des Hauptforschers und seiner Mitforscher. Der Ausschluss von Daten aus Analysen wird restriktiv angewendet und normalerweise sollten keine Daten aus dem FAS ausgeschlossen werden. Die auszuschließenden Probanden oder Beobachtungen sowie die Gründe für ihren Ausschluss müssen vor der Datenbanksperre dokumentiert und von den Verantwortlichen unterzeichnet werden. Die aus den Analysesätzen ausgeschlossenen Probanden und Beobachtungen sowie der Grund dafür werden im Bericht über die klinische Studie beschrieben

1. Umgang mit fehlenden Werten Fehlende Daten in der Hauptanalyse werden mit der folgenden Methode der Mehrfachimputation (MI) behandelt. Es wird ein Mustermischungsmodell-Ansatz angewendet, bei dem davon ausgegangen wird, dass Probanden, die die Behandlung abgebrochen haben oder die Behandlung ohne Nachuntersuchung abgebrochen haben, so reagieren, als ob sie während der gesamten Studie mit Placebo behandelt worden wären. Es werden mehrere Kopien (100 Kopien) des vollständigen Datensatzes erstellt, indem fehlende Werte basierend auf geschätzten Parametern für die Placebogruppe unterstellt werden.