达格列净对非糖尿病肥胖成人的减肥效果 (DAPA-ANDO)

背景 肥胖是一种疾病，通常定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m2，1是一个全球性问题，且持续以惊人的速度增长，对个人、公共卫生和经济造成严重威胁。 根据世界卫生组织的报告，自 1975 年以来，超重和肥胖的患病率增加了两倍，其中有 16 亿成年人超重，6.5 亿成年人肥胖。2 在阿曼，非传染性疾病 (NCD) 是医疗保健系统的主要负担，每 10 万人口中有 185.75 人死于非传染性疾病。3 肥胖是大多数非传染性疾病的独立危险因素，增加了疾病发病率和死亡率。 根据 2017 年全国调查，肥胖和超重患病率分别为 30.7% 和 66.1%，其中女性患病率高于男性4。 Look AHEAD 试验显示，仅通过饮食和运动减轻 5% 至 10% 的体重与肥胖和超重成年患者患心血管疾病的风险降低相关。 5 虽然健康的生活方式是肥胖管理的支柱，但人们对支持减肥和预防代谢并发症的药物越来越感兴趣。

美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了五种治疗肥胖的药物疗法，即奥利司他、芬特明/托吡酯、氯卡色林、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽和最近的 saxenda，6 而欧洲药品管理局 (EMA) 支持三种药物疗法，奥利司他、安非他酮/纳曲酮和利拉鲁肽7。 几种抗糖尿病药物已被批准用于减肥，即使对于没有糖尿病的患者也是如此。 （参考）钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 包括恩格列净、达格列净和卡格列净，属于降血糖药物类别，已在人类和动物模型中进行了研究，以测量其血糖和代谢效应。 这些药物通过抑制位于肾近曲小管的钠葡萄糖协同转运蛋白 2 来降低血浆葡萄糖水平，从而增加 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的尿葡萄糖排泄量并降低血浆葡萄糖水平。8-11 人们发现这种作用机制可以降低低血糖风险，并具有减肥、降低血压、心血管 (CVD) 和慢性肾病 (CKD) 风险等额外益处。 8, 12, 13 这些药物在最新的 T2DM 治疗指南中占有重要地位，并且在除降低血糖外还迫切需要减轻体重的情况下特别推荐使用。 14

行为体重管理 通过行为改变和保持健康的生活方式来减轻体重是肥胖的一线且具有成本效益的治疗方法。 根据美国预防服务工作组的说法，所有 18 岁或以上的成年人都应接受肥胖筛查，并进行强化行为干预以减轻体重，15 每月至少进行一次疗程，持续至少三个月。 16 体重指数（BMI）是评估体重的关键指标；然而，对于中心性肥胖患者来说，腰围可能是一个可接受的替代方案，因为 BMI 可能无法解释中心性肥胖的心血管风险。 17 行为改变可以导致临床上重要的体重减轻 5%、改善葡萄糖耐量并减少其他心血管危险因素。 15 研究发现，无论宏量营养素成分如何，低热量饮食都具有成功的减肥效果，18,19 因此，这表明遵守低热量饮食的重要性，这是减肥的最重要因素。

此外，增加体力活动是任何减肥计划的重要组成部分。 这些建议因卫生组织而异。 美国国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 建议每天进行 45 至 60 分钟的中等强度运动以预防肥胖，每天进行 60 至 90 分钟的中等强度运动以避免体重反弹。 20 美国卫生与公众服务部建议每周进行 150 至 300 分钟的中等强度活动或 75 至 150 分钟的剧烈活动。 21 多项随机对照试验表明，结合行为体重管理计划（运动与饮食）可有效实现有益的减肥效果。22,23 2006 年 Cochrane 综述显示，仅运动可适度减轻体重（95% 置信区间 -1.1 至 -8.8 磅 [-0.5 至 -4.0 千克]），但当运动与饮食调整相结合时，效果显着更大（-7.5 至 - 39.0 磅 [-3.4 至 -17.7 千克]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin 是一种高选择性 SGLT2i，可阻断肾小球过滤后 80% - 90% 的葡萄糖的重吸收。 它是一种口服药物，具有三种不同的剂量强度；除与二甲双胍联合配方外，每日一次2.5毫克、5毫克、10毫克；达格列净/二甲双胍，剂量为2.5mg/1000mg、5mg/500mg、5mg/1000mg、10mg/500mg和10mg/1000mg。 多项随机对照试验表明，除了心血管和肾脏保护作用外，它还能有效控制 T2DM 患者的血糖、减肥和血压。 24 一项随机安慰剂对照试验 (RCT) 纳入了 534 名接受过二甲双胍治疗的 T2DM 患者，研究了达格列净每天 2·5 mg、5 mg 和 10 mg 剂量与安慰剂相比在 24 周内的有效性。 在接受达格列净治疗的患者中，HbA1c 呈剂量依赖性降低，最大剂量为每天 10 mg 的患者降低了 0·84%，而安慰剂组则降低了 0·3%。学习期结束。 与 -0·67%（-0·81 至 -0·53，p=0）相比，安慰剂组的平均 HbA1c 降低了 -0·30%（95% CI -0·44 至 -0·16） ·0002) 在达格列净 2·5 mg 组中，-0·70% (-0·85 至 -0·56, p<0·0001) 在达格列净 5 mg 组中，以及 -0·84% (-0达格列净 10 mg 组·98 至 -0·70，p<0·0001)25 该试验还显示，除了 HDL 胆固醇平均增加（1·8-4·4% vs 0·4%）和甘油三酯减少（-2·4% 至 -6·2）外，空腹血脂没有明显变化。 % vs 2·1%) 与安慰剂相比。25 在降低主要不良心血管事件风险方面，达格列净治疗并不优于安慰剂，但降低了因心力衰竭住院或 CVD 死亡的风险（风险比：0.83；95） % CI，0.73 至 0.95；P=0.005).26 患有慢性肾病且估计肾小球滤过率 (eGFR) 为每 1.73 平方米体表面积每分钟 25 至 75 毫升和/或尿白蛋白与肌酐比为 200 至 5000）且接受达格列净治疗的患者 10每天 1 毫克，与安慰剂相比，估计 eGFR 持续下降至少 50%、终末期肾病或因肾脏或心血管原因死亡的风险显着降低。 与安慰剂相比，达格列净肾功能不全或肾原因死亡的风险比为 0.56（95% CI，0.45 至 0.68；P<0.001），达格列净的风险比为 0.71（95% CI，0.55 至 0.92；P=0.009）。因心血管原因死亡或因心力衰竭住院27 据报道，患有轻度至中度慢性糖尿病肾病的患者的平均肾功能指标（包括血清肌酐浓度）没有变化。 28 达格列净最常见的副作用是泌尿道和生殖器感染，29 除了头痛、背痛和腹泻之外。 30 对 12 项随机对照试验（包括 3152 名接受达格列净 2.5 mg、5 mg 或 10 mg 作为单一疗法或附加治疗的患者以及 1393 名接受安慰剂治疗的患者）的已发表数据进行的分析显示，感染的诊断率为 3.6% 、5.7%、4.3%和3.7%。 然而，大多数感染都得到了治疗并且对抗菌治疗有反应。 因尿路感染而停药的情况很少见：8 名 (0.3%) 达格列净治疗患者和 1 名 (0.1%) 安慰剂治疗患者。 30 大多数研究都是在糖尿病患者中进行的，与非糖尿病患者相比，这些患者有无症状菌尿和肾盂肾炎的风险，并伴有尿路功能障碍，因此需要更长观察期的进一步研究来证实感染与药物有关而不是糖尿病状态。31 事实上，已经发现，达格列净导致 2 型糖尿病患者出现严重不良反应（包括泌尿道和生殖器真菌感染）的频率与安慰剂相当。 30

达格列净和肥胖管理 肥胖和 T2DM 除了与多种合并症风险增加相关外，还与多种共有的病理学有内在联系。 32 使用 SGLT2i 观察到的体重减轻被认为是由于液体流失、去脂体重减少以及随后通过尿葡萄糖排泄增加而导致的热量损失。 研究发现，除了降低糖化血红蛋白和体重外，达格列净还可通过降低炎症标志物、C 反应蛋白和增加脂联素来改善脂肪细胞功能，但由于样本量较小，证据尚无定论。 33 动物试验仍在进行中，以提供 SGLT2i 减肥实际机制的证据。 适度的证据表明达格列净在临床上显着减轻体重方面有效。 34 一项双盲安慰剂对照研究对 182 名 T2DM 患者进行了 102 周的每日 10 毫克达格列净治疗，与安慰剂（加用二甲双胍）治疗相比，结果显示 HbA1c 降低了 -0.3%，体重降低了 -4.54 kg，腰围降低了 -5.0 cm与后来的安慰剂相比，前一种药物的脂肪量增加了 -2.80 kg，但低血糖发生率没有增加。 除此之外，与安慰剂相比，骨密度或骨转换标志物与基线相比没有显着变化。 患者发生至少一种不良事件（主要是泌尿道和生殖器感染）的频率具有可比性；到第 102 周时，达格列净组为 71.4%，安慰剂组为 69.2%。 35 另一项随机对照试验比较了达格列净与安慰剂在 16 周治疗期间对高密度脂蛋白 (HDL-C) 的代谢影响，结果显示 HbA1c 降低了 0.9%，体重降低了 3.1 kg，这主要归因于体内水分和去脂体重的减少，没有改善 HDL 胆固醇的证据。36 达格列净 5 mg/天治疗 24 周后，总体重减少了 2.9 公斤（3.9%）。 此外，血清丙氨酸转氨酶和 γ-谷氨酰转肽酶水平下降，受控衰减参数 (CAP)（衡量肝脏硬度和纤维化的指标）显着下降，从 314 ± 61 降至 290 ± 73 分贝二丁酰 (dB)/m (P = 0.0424)，得出结论，达格列净可能改善 2 型糖尿病和 NAFLD 患者的肝脏脂肪变性。 然而，不能排除达格列净减轻体重或内脏脂肪组织与减少肝脏脂肪变性或纤维化有关的可能性。 37 一项对 26 名 T2DM 患者进行的小型前瞻性研究显示，在 12 周内每天服用达格列净 5 毫克，去脂体重减少了 23.8%，但体重适度减轻了 2.5 公斤。36 一项随机双盲安慰剂对照试验表明，与安慰剂相比，恩格列净单药治疗 10 mg 和 25 mg 剂量≥76 周的耐受性良好，并导致糖化血红蛋白 (HbA1c) 和体重持续降低。 37 SGLT2-i 的葡萄糖依赖性作用机制具有较低的低血糖风险，特别是在不与磺脲类药物或胰岛素一起使用时。 38 已经进行了几项研究来评估和测量 SGLT-2i 在控制糖尿病和非糖尿病患者肥胖方面的有效性，但证据尚无定论，需要进一步的高质量试验来评估这种药物的长期结果口服，每日一次，预计发生严重不良事件的风险较低。

马斯喀特省初级保健局于 2016 年在初级保健保健中心设立了肥胖诊所。 2016 年至 2019 年间，共有 1,934 名超重患者和 3,628 名肥胖患者接受了体重管理护理。 由于缺乏药物治疗、心理治疗和减肥手术转诊途径等包容性资源，肥胖诊所服务滞后。

因此，我们决定利用这个机会，评估药物治疗与指导、定制的健康生活方式计划相结合在肥胖管理中的有效性。 该试验将通过在综合诊所指导、量身定制的健康生活方式计划，评估达格列净对尚未诊断出糖尿病的年轻肥胖患者减肥的有效性和安全性。

问题陈述 阿曼的肥胖和超重现象正在稳步上升，由于慢性病的破坏性并发症而增加了发病和死亡的风险。 大约40%的肥胖和超重人群是青壮年，肥胖的防治成为严重的公共卫生问题。 文献显示 SGLT2i 对未诊断为糖尿病的肥胖患者的体重减轻有积极作用，然而，证据尚无定论，需要更高质量的试验来支持这一说法。 鉴于肥胖和 T2DM 之间共有的内在病理联系，并考虑到 SGLT2i 的可行性，值得研究 SGLT2i（达格列净）对未诊断为 T2DM 的肥胖年轻人进行体重管理的有效性。

马斯喀特省初级卫生保健局于 2017 年设立了肥胖诊所，由内分泌科医生为初级保健卫生中心发现的肥胖患者提供服务。 然而，由于缺乏包括药物治疗和结构化生活方式计划在内的包容性资源，该服务滞后。 随后，减肥服务被纳入初级保健，其中咨询是向患者提供的主要治疗手段。

因此，我们决定利用这个机会，评估口服药物疗法与指导、定制的健康生活方式计划相结合在肥胖管理中的有效性。 该试验将评估达格列净对尚未诊断患有糖尿病的年轻肥胖者减肥的功效和安全性。

方法：

学习规划：

从随机分组到药物治疗之前的 24 周磨合期开始，所有受试者都将接受结构化监测和定制计划。

对结构化生活方式计划没有反应的患者（体重未减轻 10% 或 BMI 仍高于 30 至 35）将被随机分配到三组中的任何一个：安慰剂、二甲双胍或达格列净。

随机化后，我们计划进行为期 48 周的双盲、随机、平行组、安慰剂对照试验。 该试验将涉及年龄在 18 至 40 岁之间的肥胖（非糖尿病）年轻人。 在前 32 周内，受试者将按 1:1:1 的比例随机分配接受 10 mg 达格列净或二甲双胍或安慰剂。 随机分组将根据年龄和代谢参数进行分层。 至少 30% 的受试者将来自马斯喀特省生活方式和营养水平相当的地区。 32周后，将停止用药，并在药物治疗结束后对患者进行另外16周的“研究外药物随访期”，以评估效果维持和任何反弹的证据，以及监测治疗后安全 - 此阶段与监管建议保持一致。 总体而言，患者在随机分配至研究组后将接受总共 48 周的随访。

试用设置：

该试验将在马斯喀特初级卫生中心的肥胖诊所进行。 这两个中心属于马斯喀特省卫生服务总局 (DGHS) 旗下运营的医疗机构。 这些中心为从初级卫生保健机构转诊、需要根据标准方案进行专门预先管理的患者提供专门的医疗护理。 参与者将前往肥胖诊所，由家庭医生和内分泌科医生提供医疗护理。

试验干预：

- 磨合期：

1. 行为体重管理计划：

   体力活动：

   在基线访视时，参与者将获得由肥胖诊所的家庭医生/内分泌学家撰写的身体活动处方，以指导运动类型和频率。 参与者将在整个研究期间（24（磨合）和 48（随机分组后）周）参加在健身、健康和安全标准高而闻名的健身馆参加结构化的体育活动计划。 除了标准之外，还将与在马斯喀特省拥有多家分店的健身房签订合同，以确保轻松进入。 根据患者的位置偏好，将向预先指定的分支机构提供参与者姓名列表。 每个健身房应指定健身教练来监督参与者的锻炼方式。 将使用日志方法来确保患者和指导员的遵守，其中患者每次按预约前往诊所时都必须向护理提供者提交。 日志将包括有关日期、时间、锻炼类型、锻炼持续时间、进度的信息。 如果任何参与者错过了多节课，教师应要求提醒并重新安排错过的课程。 锻炼类型包括肌肉强化和使用机器进行有氧运动。 参与者预计每周完成 75 至 150 分钟的肌肉强化运动和 150 - 300 分钟的有氧运动，以达到世界卫生组织对身体活动的建议，因此每周至少进行 4 次每次 30 分钟的锻炼，可能是一个目标。

   营养咨询临床营养师将参与向所有研究参与者提供适当的饮食和行为改变咨询，并在以后安排随访。 患者将在基线、基线后 24 周、48 周时就诊。 作为专业发展的一部分，营养师接受了动机访谈技巧的培训，因此在饮食咨询期间将提供动机和鼓励护理。 饮食计划将主要关注减少热量，而不是特定的大量营养素的饮食组成，以使其简单，不会让患者感到不知所措，并确保良好的依从性。 女性摄入 1,200 至 1,500 kcal，男性摄入 1,500 至 1,800 kcal，即可实现每天至少 500 kcal 的赤字。 尽管热量摄入相似的不同饮食可以带来类似的减肥效果，但富含纤维、维生素和矿物质的营养丰富的食物（例如蔬菜、水果、全谷物）的高质量饮食会产生更好的效果。 营养师将遵循 2015 - 2020 年美国人膳食指南的一般指导，通过食用所有食物组中的营养丰富的食物并限制添加糖、饱和脂肪和钠的摄入量，加强对更健康食品和饮料选择的需求。 此外，间歇性禁食计划将纳入饮食方案。

   行为矫正咨询 动机访谈将是用于鼓励行为改变和坚持健康生活方式（包括体育活动和低热量饮食）的主要技术。 该技术包括 1. 请求允许讨论行为改变，2. 在整个讨论过程中表现出同理心，3. 使用动机和信心的量表，4. 询问所选分数，5. 探索改变的障碍，6. 探索改变的利弊行为改变。 7. 聆听“患者拥有自主权来产生想法和方法”的变革谈话并强化它。 除了营养师在整个预定的随访期间提供的预定咨询外，心理学家还将在基线和基线后 12 周提供全面的咨询。

2. 药物治疗

招募患者：

试验研究人员将在初级保健卫生中心进行为期 6 个月的招募。 项目官员将向符合纳入标准的患者提供有关该研究的参与者信息表，而表现出兴趣的患者将获得一份书面同意书，以确认参与和遵守研究条件。 参与者将参与为期 24 周（6 个月）的运行期，以便在随机分组之前在其健康中心为他们提供可比的行为改变和健康生活方式计划，以确保同质性和患者安全，因为感兴趣的药物是在标签外使用的。 所有参与者都将被预约去肥胖诊所进行基线测量并在综合诊所接受护理。 我们将每月对招募情况进行监测，并努力减少后续损失。 未出席预约的参与者将被要求考虑重新安排预约。

关键随机化标准：

• 根据国际临界点（肥胖诊断），成人 BMI 相当于 30-35 kg/m2。
• 遵守研究者判断的磨合程序和访视时间表（筛选和随机化之间的期间）。

随机化和分配隐藏招募合格的参与者后，计算机数字生成器将用于生成研究组和患者的随机标识，并根据年龄、性别和代谢参数进行分层。 研究组各组的分配比例为 1:1:1。 不属于研究调查人员团队的独立医疗保健专业人员“很可能是一名护士”将领导随机分组的分配隐藏，这些随机分组也将从研究组中隐藏。 手臂将被编码为 A、B、C，只有独立护士才会知道这些以电子方式保存和注册的代码。

确保患者安全：

任何研究参与者被发现有副作用，需要临床医生确切地知道他/她正在接受的药物，可以要求拥有代码密钥的药剂师透露给予该患者的药物和治疗方法医生可以利用这些知识来管理患者。 如果多名患者出现副作用并且代码显示他们属于同一治疗组，则可以决定停止该治疗组或停止研究（根据继续研究的严重程度或风险）所有这些安全功能都可以纳入研究。

样本大小：

为了证明 3 个月内组间体重与基线相差 5 公斤，检测功效为 80%，显着性水平为 5%，标准化差异为 0.700 克（即标准差为 0.394）可以检测到），所需的最小样本量为 300 个（每组 75 个）。 流失率为 20%，招募率为 70%，所需样本量为 500 个（每组 125 个）。 然而，由于与超说明书使用药物相关的患者安全问题，本研究将使用 150 名样本。

统计分析计算各研究组BMI基线值与干预后值之间的差异以及各研究组之间干预后值之间的比较。 它通常以置信水平为 95% 的两侧置信区间 (CI) 表示。 如果两侧 p 值小于 5% 并且治疗估计有利于达格列净组，则将声称具有优越性。 如果上限低于0，则可以得出达格列净相对于安慰剂的优越性。

• 结果分析 完整的分析集（FAS）将用于疗效终点的分析。 对于安全终点，将使用安全分析集（SAS）。

FAS：包括已接受至少一剂试验产品并具有任何随机化后数据的所有随机化受试者。 FAS 的统计评估将遵循意向治疗 (ITT) 原则，受试者将“随机”参与评估。

SAS：包括所有暴露于至少一剂试验产品的受试者。 SAS 中的受试者将参与“治疗时”的评估。

在锁定数据进行统计分析之前，将对所有数据进行盲审。 任何从统计分析中排除受试者或单一观察结果的决定均由主要研究者和共同研究者共同负责。 从分析中排除数据将受到限制，通常不应将任何数据从 FAS 中排除。 要排除的受试者或观察结果以及排除的原因必须在数据库锁定之前由负责人记录并签名。 临床试验报告中将描述从分析集中排除的受试者和观察结果及其原因

1. 缺失值的处理 主分析中的缺失数据将通过以下多重插补（MI）方法进行处理。 应用模式混合模型方法，假设退出受试者或没有随访的治疗中断受试者在整个试验中的反应就像接受安慰剂治疗一样。 将通过根据安慰剂组的估计参数估算缺失值来生成完整数据集的多个副本（100 个副本）。