El efecto de la dapagliflozina en la pérdida de peso en adultos obesos sin diabetes (DAPA-ANDO)

Antecedentes La obesidad es una enfermedad, generalmente definida como un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, 1 es un problema mundial que continúa creciendo a un ritmo alarmante, imponiendo una grave amenaza para las personas, la salud pública y la economía. La prevalencia de sobrepeso y obesidad se ha triplicado desde 1975, con 1600 millones de adultos con sobrepeso y 650 millones de adultos obesos, según un informe de la Organización Mundial de la Salud.2 En Omán, las enfermedades no transmisibles (ENT) representan una carga importante para el sistema de atención de la salud, en el que se atribuyeron a las ENT 185,75 muertes por cada 100 000 habitantes.3 La obesidad es un factor de riesgo independiente para la mayoría de las ENT, lo que se suma a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Según una encuesta nacional realizada en 2017, la prevalencia de obesidad y sobrepeso fue de 30,7% y 66,1%, respectivamente, con mayor prevalencia en mujeres en comparación con hombres.4 El ensayo Look AHEAD reveló que perder entre un 5 % y un 10 % del peso corporal solo con dieta y ejercicio se ha asociado con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes adultos obesos y con sobrepeso.5 Si bien un estilo de vida saludable es el pilar para el control de la obesidad, existe un interés creciente por los productos farmacéuticos que favorecen la pérdida de peso y previenen las complicaciones metabólicas.

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó cinco tratamientos farmacológicos para tratar la obesidad, a saber, orlistat, fentermina/topiramato, lorcaserina, naltrexona/bupropión, liraglutida y, recientemente, saxenda6, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) apoyó tres tratamientos farmacológicos, orlistat, bupropión/naltrexona y liraglutida.7 Se han autorizado varios medicamentos antidiabéticos para la pérdida de peso incluso para pacientes sin diabetes. (referencia) Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2i), incluidas la empagliflozina, la dapagliflozina y la canagliflozina, son clases de agentes hipoglucemiantes que se han estudiado en modelos humanos y animales para medir su efecto glucémico y metabólico. Estos fármacos reducen los niveles de glucosa plasmática al inhibir el cotransportador de glucosa de sodio 2, ubicado en el túbulo proximal del riñón, lo que lleva a un aumento de la excreción urinaria de glucosa y a una reducción de los niveles de glucosa plasmática en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2)8-11. Se descubrió que este mecanismo de acción reduce el riesgo de hipoglucemia, con beneficios adicionales de pérdida de peso, reducciones en la presión arterial, riesgo cardiovascular (CVD) y enfermedad renal crónica (CKD). 8, 12, 13 Los fármacos ocupan un lugar destacado en las guías más recientes para el tratamiento de la DM2 y se recomiendan especialmente cuando, además de reducir la glucosa, existe una necesidad apremiante de reducir el peso corporal.14

Control conductual del peso La reducción de peso a través del cambio de comportamiento y el mantenimiento de un estilo de vida saludable es el tratamiento de primera línea y rentable para la obesidad. De acuerdo con el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU., todos los adultos de 18 años o más deben someterse a pruebas de detección de obesidad y se les debe administrar una intervención conductual intensiva para perder peso,15 con al menos una sesión por mes durante al menos tres meses.16 El índice de masa corporal (IMC) es un indicador clave para la evaluación del peso; sin embargo, la circunferencia de la cintura puede ser una alternativa aceptable en personas con obesidad central porque el IMC puede no tener en cuenta el riesgo cardiovascular de la adiposidad central.17 Las modificaciones del comportamiento pueden conducir a una pérdida de peso clínicamente importante del 5%, una mejor tolerancia a la glucosa y una reducción de otros factores de riesgo cardiovascular.15 Se ha encontrado que la dieta baja en calorías, independientemente de los ingredientes de macronutrientes, tuvo un efecto de pérdida de peso exitoso,18,19 por lo tanto, esto indica la importancia del cumplimiento de la dieta baja en calorías, como el factor más importante para la pérdida de peso.

Además, aumentar la actividad física es un componente importante de cualquier plan de pérdida de peso. Las recomendaciones varían según la organización sanitaria. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) recomienda de 45 a 60 minutos por día de ejercicio de intensidad moderada para prevenir la obesidad y de 60 a 90 minutos por día para evitar recuperar peso.20 El Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. recomienda de 150 a 300 minutos de actividad de intensidad moderada o de 75 a 150 minutos de actividad vigorosa por semana.21 Varios ECA han demostrado la eficacia de combinar programas conductuales de control de peso (Ejercicio con dieta) para lograr una pérdida de peso beneficiosa.22,23 Una revisión Cochrane de 2006 mostró una pérdida de peso modesta solo con ejercicio (intervalos de confianza del 95 %: -1,1 a -8,8 lb [-0,5 a -4,0 kg]), pero el efecto fue significativamente mayor cuando el ejercicio se combinó con modificaciones en la dieta (-7,5 a - 39,0 libras [-3,4 a -17,7 kg]).23

Dapagliflozina Dapagliflozina es un SGLT2i altamente selectivo que bloquea la reabsorción del 80% - 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo. Es un medicamento oral con tres concentraciones de dosis diferentes; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg una vez al día, además de la fórmula combinada con metformina; dapagliflozina/metformina, con una concentración de 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg y 10 mg/1000 mg. Varios ECA han demostrado su eficacia en el control glucémico, la pérdida de peso y la presión arterial en pacientes con DM2, además de la protección cardiovascular y renal24. Un ensayo aleatorizado de control con placebo (ECA) que inscribió a 534 pacientes con DM2 en tratamiento previo con metformina investigó la eficacia de dapagliflozina en dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg por día versus placebo, durante 24 semanas. Hubo una reducción dependiente de la dosis en HbA1c en pacientes tratados con dapagliflozina, con una reducción de 0,84 % en pacientes asignados a una dosis máxima de 10 mg por día en comparación con una reducción de 0,3 % en el grupo de placebo, al final del período de estudio. La HbA1c media había disminuido un -0,30 % (IC del 95 %: -0,44 a -0,16) en el grupo de placebo, en comparación con -0,67 % (-0,81 a -0,53, p=0 ·0002) en el grupo de dapagliflozina 2,5 mg, -0,70% (-0,85 a -0,56, p<0,0001) en el grupo de dapagliflozina 5 mg, y -0,84% (-0 ·98 a -0·70, p<0·0001) en el grupo de dapagliflozina 10 mg.25 El ensayo tampoco mostró cambios aparentes en los perfiles de lípidos en ayunas, aparte de mayores aumentos medios en el colesterol HDL (1,8-4,4 % frente a 0,4 %) y disminuciones en los triglicéridos (-2,4 % a -6,2 %). % vs 2,1%) en comparación con el placebo.25 El tratamiento con dapagliflozina no fue superior al placebo en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, pero redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por ECV (hazard ratio: 0,83; 95 % IC, 0,73 a 0,95, P = 0,005).26 En pacientes con enfermedad renal crónica establecida con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 25 a 75 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y/o una relación albúmina-creatinina urinaria de 200 a 5000) que recibieron dapagliflozina 10 mg al día, mostró un riesgo significativamente menor de disminución sostenida en la eGFR estimada de al menos un 50 %, enfermedad renal en etapa terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares que con placebo. El cociente de riesgo para la disfunción renal o muerte por causas renales fue de 0,56 (IC del 95 %, 0,45 a 0,68; P<0,001) en dapagliflozina en comparación con el placebo y un cociente de riesgo de 0,71 (IC del 95 %, 0,55 a 0,92; P=0,009) para muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca27. En pacientes con enfermedad renal crónica de leve a moderada por diabetes, no se informaron alteraciones en las medidas de la función renal media, incluida la concentración de creatinina sérica.28 Los efectos secundarios más comunes de la dapagliflozina fueron infección urinaria y genital, 29 además de dolor de cabeza, dolor de espalda y diarrea.30 Un análisis de los datos publicados de 12 ECA, que incluyó a 3152 pacientes que recibieron dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg o 10 mg como monoterapia o tratamiento adicional, y 1393 pacientes tratados con placebo, mostró que el diagnóstico de infección se informó en el 3,6 % , 5,7%, 4,3% y 3,7%, respectivamente. Sin embargo, la mayoría de las infecciones fueron tratadas y respondieron a la terapia antimicrobiana. Las interrupciones debido a infección del tracto urinario fueron raras: 8 (0,3 %) pacientes tratados con dapagliflozina y 1 (0,1 %) paciente tratado con placebo.30 La mayoría de los estudios se realizaron en pacientes con diabetes que tienen riesgo de bacteriuria asintomática y pielonefritis en combinación con disfunción del tracto urinario en comparación con personas sin diabetes, por lo que se requieren más estudios con un período de observación más largo para confirmar que la infección está relacionada con el fármaco. y no el estado de diabetes.31 De hecho, se ha encontrado que la frecuencia de efectos adversos graves, incluida la infección fúngica urinaria y genital de la dapagliflozina, fue comparable a la del placebo en pacientes con DM2.30

Dapagliflozina y manejo de la obesidad La obesidad y la DM2 están intrínsecamente ligadas a múltiples patologías compartidas, además de estar asociadas a un mayor riesgo de múltiples comorbilidades.32 Se cree que la pérdida de peso observada con SGLT2i se debe a la pérdida de líquidos, la reducción de la masa corporal magra y, posteriormente, la pérdida de calorías a través del aumento de la excreción de glucosa en la orina. Se descubrió que la dapagliflozina mejora la función de los adipocitos al reducir los marcadores inflamatorios, la proteína C reactiva y aumentar la adiponectina, además de reducir la hemoglobina glicosilada y el peso corporal; sin embargo, la evidencia no fue concluyente debido al pequeño tamaño de la muestra.33 Los ensayos basados ​​en animales aún están en curso para proporcionar evidencia del mecanismo real de pérdida de peso con SGLT2i. Un conjunto modesto de evidencia ha demostrado la eficacia de la dapagliflozina para causar reducciones clínicamente significativas en el peso corporal.34 Un estudio doble ciego controlado con placebo de 182 pacientes con DM2 tratados con dapagliflozina 10 mg al día versus placebo (agregado a metformina) durante 102 semanas mostró reducciones en HbA1c de -0,3 %, peso de -4,54 kg, circunferencia de la cintura de -5,0 cm y masa grasa en -2,80 kg sin aumentos en la tasa de hipoglucemia, en el fármaco anterior en comparación con el placebo posterior. Además de eso, no hubo cambios significativos desde el inicio en la densidad ósea o los marcadores de recambio óseo, en comparación con el placebo. La frecuencia de pacientes con al menos un evento adverso (principalmente infecciones urinarias y genitales) fue comparable; 71,4 % en el grupo de dapagliflozina y 69,2 % en el grupo de placebo en la semana 102. 35 Otro ECA comparó el efecto metabólico de dapagliflozina versus placebo sobre la lipoproteína de alta densidad (HDL-C) durante 16 semanas de tratamiento, mostró una reducción de la HbA1c en un 0,9 % y del peso corporal en 3,1 kg, principalmente atribuible a la reducción del agua corporal y la masa magra, sin evidencia de mejora del colesterol HDL.36 El tratamiento con dapagliflozina 5 mg/día durante 24 semanas mostró una disminución del peso corporal total de 2,9 kg (3,9 %). Además, hubo una disminución en los niveles séricos de alanina aminotransferasa y γ-glutamil transpeptidasa y una disminución significativa en el parámetro de atenuación controlada (CAP), una medida de rigidez y fibrosis del hígado de 314 ± 61 a 290 ± 73 decibelios de dibutirilo (dB)/m (P = 0,0424), concluyendo que la dapagliflozina podría mejorar la esteatosis hepática en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que una reducción del peso corporal o del tejido adiposo visceral por dapagliflozina pueda estar asociada con una disminución de la esteatosis o fibrosis hepáticas.37 Un pequeño estudio prospectivo de 26 pacientes con DM2 que recibieron dapagliflozina 5 mg/día durante 12 semanas mostró una pérdida de masa corporal magra del 23,8 %, pero una pérdida de peso modesta de 2,5 kg.36 Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo mostró que la monoterapia con empagliflozina en dosis de 10 mg y 25 mg durante ≥76 semanas fue bien tolerada y condujo a reducciones sostenidas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y del peso en comparación con el placebo.37 Los mecanismos de acción dependientes de la glucosa de SGLT2-i conllevan un bajo riesgo de hipoglucemia, particularmente cuando no se usa con sulfonilureas o insulina.38 Se han realizado varios estudios para evaluar y medir la eficacia de SGLT-2i en el control de la obesidad en pacientes diabéticos y no diabéticos; sin embargo, la evidencia no es concluyente y requiere más ensayos de alta calidad para evaluar los resultados a largo plazo de este fármaco que se administra. por vía oral, dosis una vez al día, con bajo riesgo esperado de eventos adversos graves.

La Dirección de Atención Primaria de la Gobernación de Muscat estableció la clínica de obesidad en los centros de salud de atención primaria en 2016. Un total de 1934 pacientes con sobrepeso y 3628 con obesidad recibieron atención de control de peso, entre 2016 y 2019. El servicio de la clínica de obesidad estaba rezagado debido a la falta de recursos inclusivos, incluida la farmacoterapia, la psicoterapia y la vía de referencia para la cirugía bariátrica.

Por lo tanto, decidimos aprovechar la oportunidad y evaluar la efectividad de la farmacoterapia combinada con un programa de estilo de vida saludable personalizado y asesorado en el manejo de la obesidad. Este ensayo evaluará la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina con un programa de estilo de vida saludable adaptado y asesorado en la pérdida de peso en adultos jóvenes con obesidad, que aún no han sido diagnosticados con diabetes, en policlínicos.

Planteamiento del problema La obesidad y el sobrepeso aumentan constantemente en Omán, aumentando el riesgo de morbilidad y mortalidad debido a las devastadoras complicaciones de las enfermedades crónicas. Aproximadamente, el 40% de la población obesa y con sobrepeso se encuentra entre los adultos jóvenes, lo que hace que la prevención y control de la obesidad sea un grave problema de salud pública. La literatura ha demostrado un efecto positivo de SGLT2i en la pérdida de peso en pacientes obesos, no diagnosticados con diabetes, sin embargo, la evidencia no es concluyente y se requieren ensayos de mayor calidad para respaldar esta afirmación. Dado el vínculo patológico intrínseco compartido entre la obesidad y la DM2, y considerando la viabilidad de SGLT2i, vale la pena investigar la efectividad de SGLT2i (dapagliflozina) para el control del peso en adultos jóvenes obesos, no diagnosticados con DM2.

La Dirección de Atención Primaria de Salud de la Gobernación de Muscat estableció una clínica de obesidad en 2017, donde los endocrinólogos brindaron servicios para pacientes con obesidad identificados en los centros de salud de atención primaria. Sin embargo, el servicio estaba rezagado debido a la falta de recursos inclusivos, incluida la farmacoterapia y un programa de estilo de vida estructurado. El servicio de reducción de peso se integró entonces en la atención primaria, donde el asesoramiento por sí solo es el principal medio de tratamiento proporcionado a los pacientes.

Por lo tanto, decidimos aprovechar la oportunidad y evaluar la efectividad de la farmacoterapia oral combinada con un programa de estilo de vida saludable personalizado y asesorado en el manejo de la obesidad. Este ensayo evaluará la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina en la pérdida de peso en adultos jóvenes con obesidad que aún no han sido diagnosticados con diabetes.

Métodos:

Diseño del estudio:

A todos los sujetos se les prescribirá un programa estructurado, supervisado y personalizado desde el comienzo del período de preinclusión de 24 semanas antes de la aleatorización a la terapia farmacológica.

Los pacientes que no respondan al programa de estilo de vida estructurado (que no pierdan el 10 % del peso o que el IMC aún esté por encima de 30 a 35) se asignarán al azar a cualquiera de los tres brazos: placebo, metformina o dapagliflozina.

Después de la aleatorización, planeamos un ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 48 semanas. En el ensayo participarán adultos jóvenes con obesidad (no diabéticos) de entre 18 y 40 años. En las primeras 32 semanas, los sujetos serán aleatorizados 1:1:1 para recibir dapagliflozina 10 mg, metformina o placebo. La aleatorización se estratificará según la edad y los parámetros metabólicos. Al menos el 30% de los sujetos serán de áreas con estilo de vida y nutrición comparables en la gobernación de Mascate. Después de 32 semanas, se suspenderán los medicamentos y se realizará un seguimiento de los pacientes durante otras 16 semanas después de la finalización del tratamiento farmacológico "período de seguimiento fuera del fármaco del estudio" para evaluar el mantenimiento del efecto y cualquier evidencia de rebote, así como para monitorear el postratamiento. seguridad: esta fase está alineada con las recomendaciones reglamentarias. En general, se realizará un seguimiento de los pacientes durante un total de 48 semanas después de la aleatorización a los brazos del estudio.

Configuración de prueba:

El ensayo se llevará a cabo en clínicas de obesidad en centros de salud primaria en Muscat. Estos dos centros están inscritos en instalaciones de atención médica que operan bajo el paraguas de la Dirección General de Servicios de Salud (DGHS) de la gobernación de Mascate. Estos centros brindan atención médica especializada a los pacientes derivados desde la atención primaria de salud que requieren un manejo avanzado especializado según un protocolo estándar. Los participantes asistirán a las clínicas de obesidad donde la atención médica será brindada por médicos de familia y endocrinólogos.

Intervenciones de prueba:

- El periodo de experimentación:

1. Programa conductual de control de peso:

   Actividad física:

   En la visita inicial, los participantes recibirán una prescripción de actividad física escrita por el médico de familia/endocrinólogo en la clínica de obesidad para guiar el tipo y la frecuencia de los ejercicios. Los participantes se inscribirán en un programa estructurado de actividad física en un gimnasio conocido por sus altos estándares de condición física, salud y seguridad durante todo el período de estudio: 24 semanas (antes de la aleatorización) y 48 semanas (previas a la aleatorización). Se firmará un contrato con un gimnasio que tiene varias sucursales en la Gobernación de Muscat para garantizar un fácil acceso, además de los estándares. Se entregará una lista de los nombres de los participantes a una sucursal preespecificada de acuerdo con la preferencia de ubicación de los pacientes. Cada gimnasio debe designar instructores de acondicionamiento físico para monitorear la forma en que los participantes realizan los entrenamientos. Se utilizará un enfoque de libro de registro para garantizar el cumplimiento por parte de pacientes e instructores, en el que los pacientes deben enviar al proveedor de atención cada vez que visiten la clínica en su cita. El libro de registro incluirá información sobre fecha, hora, tipo de ejercicio, duración de los ejercicios, progreso. En caso de que algún participante falte a más de una clase, se espera que el instructor llame para recordar y reprogramar la sesión faltante. El tipo de ejercicios incluirá ejercicios de fortalecimiento muscular y ejercicios aeróbicos con máquinas. Se espera que el participante complete de 75 a 150 minutos para el fortalecimiento muscular y de 150 a 300 minutos para ejercicios cardiovasculares por semana, para lograr la recomendación de actividad física de la Organización Mundial de la Salud, por lo tanto, al menos 4 sesiones de 30 minutos cada una por semana. , podría ser un objetivo.

   El nutricionista clínico de asesoramiento nutricional participará en la prestación de asesoramiento dietético y de modificación del comportamiento adecuado a todos los participantes del estudio y mantendrá los seguimientos programados más adelante. Los pacientes serán vistos al inicio, 24 semanas, 48 ​​semanas desde el inicio. Los nutricionistas han sido capacitados en habilidades de entrevista motivacional como parte de su desarrollo profesional, por lo tanto, se brindará atención de motivación y aliento durante las sesiones de asesoramiento dietético. Los planes dietéticos se centrarán principalmente en la reducción de calorías en lugar de la composición dietética específica de macronutrientes para hacerlo simple, sin abrumar a los pacientes y garantizar una buena adherencia. Se puede lograr un déficit de al menos 500 kcal por día con una ingesta de 1200 a 1500 kcal para las mujeres y de 1500 a 1800 kcal para los hombres. Aunque diferentes dietas con una ingesta calórica similar pueden dar como resultado una pérdida de peso comparable, una dieta de mayor calidad con alimentos ricos en nutrientes (por ejemplo, verduras, frutas, granos integrales) que sean ricas en fibra, vitaminas y minerales producirá mejores resultados. Los dietistas seguirán la guía general de las Pautas dietéticas para estadounidenses 2015 - 2020 que refuerza la necesidad de opciones de alimentos y bebidas más saludables al consumir alimentos ricos en nutrientes de todos los grupos de alimentos y limitar la ingesta de azúcares agregados, grasas saturadas y sodio. Además, se incorporará al régimen dietético el horario de ayuno intermitente.

   Asesoramiento en la modificación del comportamiento La entrevista motivacional será la principal técnica utilizada para fomentar el cambio de comportamiento y la adherencia a un estilo de vida saludable, incluida la actividad física y una dieta baja en calorías. La técnica incluye 1. Pedir permiso para discutir el cambio de comportamiento, 2. Mostrar empatía durante la discusión, 3. Usar una escala de motivación y confianza, 4. Preguntar sobre los puntajes elegidos, 5. Explorar las barreras para el cambio, 6. Explorar los pros y los contras de cambio de comportamiento. 7. Escuchar hablar de cambio “donde el paciente se apropia de generar ideas y formas” y reforzarlo. Los psicólogos brindarán asesoramiento integral al inicio y 12 semanas después del inicio, además del asesoramiento programado que brindarán los dietistas a lo largo de los seguimientos programados.

2. Farmacoterapia

Reclutamiento de pacientes:

El reclutamiento se llevará a cabo durante un período de 6 meses en los centros de salud de atención primaria por parte de los investigadores del ensayo. Los funcionarios del proyecto proporcionarán a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión una hoja de información del participante sobre el estudio y los pacientes que muestren interés recibirán una hoja de consentimiento para confirmar por escrito la participación y el cumplimiento de las condiciones del estudio. Los participantes estarán involucrados en un período de ejecución de 24 semanas (6 meses) para brindarles un programa comparable de modificación del comportamiento y estilo de vida saludable en sus centros de salud antes de la aleatorización para garantizar la homogeneidad y la seguridad del paciente, ya que el fármaco de interés se usa fuera de la etiqueta. A todos los participantes se les dará cita para asistir a la clínica de obesidad para medidas basales y para recibir atención en policlínicas. El reclutamiento se monitoreará mensualmente y se realizarán esfuerzos para reducir las pérdidas durante el seguimiento. Los participantes que no asistan a su cita serán llamados para considerar reprogramar sus citas.

Criterios clave de aleatorización:

• IMC correspondiente a 30-35 kg/m2 para adultos según puntos de corte internacionales (para diagnóstico de obesidad).
• Cumplimiento de los procedimientos de preinclusión y programa de visitas (durante el período entre la selección y la aleatorización) según lo juzgue el investigador.

Aleatorización y ocultación de la asignación Después del reclutamiento de los participantes elegibles, se utilizará un generador de números computarizado para generar una identificación aleatoria de los brazos del estudio y los pacientes, estratificados según la edad, el sexo y los parámetros metabólicos. La asignación sería 1:1:1 a cada brazo del grupo de estudio. Un profesional de la salud independiente "muy probablemente una enfermera" que no forma parte del equipo de investigadores del estudio dirigirá la ocultación de la asignación de los grupos aleatorizados que también se ocultarán de los brazos del estudio. Los brazos estarán codificados A, B, C y solo las enfermeras independientes conocerán estos códigos que se guardan y registran electrónicamente.

Garantizar la seguridad del paciente:

Se nota que cualquier participante del estudio tiene efectos secundarios que justifican que el médico sepa con certeza el medicamento que ha estado recibiendo, se le puede pedir al farmacéutico que tiene la clave del código que revele el medicamento administrado a ese paciente y el tratamiento. médico puede manejar al paciente con este conocimiento. Si varios pacientes muestran efectos secundarios y el código muestra que están en el mismo grupo de tratamiento, se puede tomar la decisión de suspender ese grupo o detener el estudio (según la gravedad o el riesgo de continuar el estudio) todas estas características de seguridad pueden incorporarse al estudio.

Tamaño de la muestra:

Para demostrar una diferencia entre grupos de 5 kg de peso corporal durante 3 meses desde el inicio, eso se detectaría con una potencia del 80 %, con un nivel de significancia del 5 % y una diferencia estandarizada de 0,700 g (es decir, 0,394 de una desviación estándar se puede detectar), el tamaño de muestra mínimo requerido es 300 (75 en cada brazo). Con una tasa de deserción del 20 % y una tasa de reclutamiento del 70 %, el tamaño de muestra necesario es de 500 (125 en cada brazo). Sin embargo, debido al problema de seguridad del paciente relacionado con el uso de un fármaco no indicado en la etiqueta, en este estudio se utilizará un tamaño de muestra de 150.

Análisis estadístico Se calculará la diferencia entre los valores basales y posteriores a la intervención del IMC en cada uno de los grupos de estudio y la comparación entre los valores posteriores a la intervención entre cada uno de los grupos de estudio. Por lo general, se presentará mediante intervalos de confianza (IC) bilaterales con un nivel de confianza del 95 %. Se reclamará superioridad si el valor de p bilateral es inferior al 5 % y la estimación del tratamiento favorece a los brazos de dapagliflozina. Si el límite superior está por debajo de 0, se puede concluir la superioridad de dapagliflozina frente a placebo.

• Análisis de resultados El conjunto de análisis completo (FAS) se utilizará en el análisis de los puntos finales de eficacia. Para los puntos finales de seguridad, se utilizará el conjunto de análisis de seguridad (SAS).

FAS: incluye todos los sujetos aleatorizados que han recibido al menos una dosis del producto de prueba y tienen datos posteriores a la aleatorización. La evaluación estadística de la FAS seguirá el principio de intención de tratar (ITT) y los sujetos contribuirán a la evaluación "como aleatorizados".

SAS: incluye a todos los sujetos expuestos al menos a una dosis del producto de prueba. Los sujetos en el SAS contribuirán a la evaluación "como tratados".

Antes de bloquear los datos para el análisis estadístico, se realizará una revisión ciega de todos los datos. Cualquier decisión de excluir un sujeto o una sola observación del análisis estadístico es responsabilidad conjunta del investigador principal y los co-investigadores. La exclusión de datos de los análisis se utilizará de forma restrictiva y, normalmente, no se debe excluir ningún dato del FAS. Los temas u observaciones a ser excluidos y las razones de su exclusión deben ser documentados y firmados por los responsables antes del bloqueo de la base de datos. Los sujetos y observaciones excluidos de los conjuntos de análisis, y el motivo de ello, se describirán en el informe del ensayo clínico.

1. Manejo de valores faltantes Los datos faltantes en el análisis principal serán manejados por el siguiente método de imputación múltiple (MI). Se aplica un enfoque de modelo de mezcla de patrones en el que se supone que los sujetos retirados o los sujetos que interrumpieron el tratamiento sin una visita de seguimiento responderán como si fueran tratados con placebo durante todo el ensayo. Se generarán varias copias (100 copias) del conjunto de datos completo mediante la imputación de valores faltantes en función de los parámetros estimados para el grupo de placebo.