Het effect van dapagliflozine op gewichtsverlies bij zwaarlijvige volwassenen zonder diabetes (DAPA-ANDO)

Achtergrond Obesitas is een ziekte, over het algemeen gedefinieerd als een body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 is een wereldwijd probleem dat in een alarmerend tempo blijft groeien en een ernstige bedreiging vormt voor individuen, de volksgezondheid en de economie. De prevalentie van overgewicht en obesitas is sinds 1975 verdrievoudigd, met 1,6 miljard volwassenen met overgewicht en 650 miljoen zwaarlijvige volwassenen, volgens het rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie.2 In Oman vormen niet-overdraagbare ziekten (NCD's) een grote belasting voor het gezondheidszorgsysteem, waar 185,75 sterfgevallen per 100.000 inwoners werden toegeschreven aan niet-overdraagbare ziekten.3 Obesitas is een onafhankelijke risicofactor voor de meeste niet-overdraagbare ziekten, wat bijdraagt ​​aan de ziekte-morbiditeit en mortaliteit. Volgens een nationaal onderzoek dat in 2017 werd uitgevoerd, bedroeg de prevalentie van obesitas en overgewicht respectievelijk 30,7% en 66,1%, met een hogere prevalentie bij vrouwen dan bij mannen.4 De Look AHEAD-studie onthulde dat het verliezen van 5% tot 10% van het lichaamsgewicht door alleen een dieet en lichaamsbeweging in verband wordt gebracht met een verminderd risico op hart- en vaatziekten bij volwassen patiënten met obesitas en overgewicht.5 Terwijl een gezonde levensstijl de steunpilaar is voor de behandeling van obesitas, is er een groeiende belangstelling voor geneesmiddelen die gewichtsverlies ondersteunen en metabole complicaties voorkomen.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft vijf medicamenteuze therapieën goedgekeurd voor de behandeling van obesitas, namelijk orlistat, fentermine/topiramaat, lorcaserin, naltrexon/bupropion, liraglutide en recentelijk saxenda6, terwijl het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) drie medicamenteuze therapieën ondersteunde, orlistat, bupropion/naltrexon en liraglutide.7 Verschillende antidiabetica zijn goedgekeurd voor gewichtsverlies, zelfs voor patiënten zonder diabetes. (referentie) Natriumglucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2i) waaronder empagliflozine, dapagliflozine en canagliflozine zijn klassen van hypoglycemische middelen die zijn bestudeerd in zowel menselijke als dierlijke modellen om hun glycemisch en metabolisch effect te meten. Deze geneesmiddelen verlagen de plasmaglucosespiegels door remming van de natriumglucose-cotransporter 2, die zich in de proximale tubulus van de nier bevindt, wat leidt tot verhoogde urinaire glucose-uitscheiding en een verlaging van de plasmaglucosespiegels bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM).8-11 Dit werkingsmechanisme bleek het risico op hypoglykemie te verlagen, met extra voordelen van gewichtsverlies, verlaging van de bloeddruk, cardiovasculaire (CVD) en chronische nierziekte (CKD). 8, 12, 13 De medicijnen zijn prominent aanwezig in de meest recente richtlijnen voor de behandeling van T2DM en worden met name aanbevolen wanneer er, naast glucoseverlaging, een dwingende noodzaak is om het lichaamsgewicht te verminderen.14

Gewichtsbeheersing door gedrag Gewichtsvermindering door gedragsverandering en behoud van een gezonde levensstijl is de eerstelijns en kosteneffectieve behandeling van obesitas. Volgens de US Preventive Services Task Force moeten alle volwassenen van 18 jaar of ouder worden gescreend op zwaarlijvigheid en moeten intensieve gedragsinterventies worden gegeven om gewicht te verliezen,15 met ten minste één sessie per maand gedurende ten minste drie maanden.16 Body mass index (BMI) is een belangrijke indicator voor gewichtsbeoordeling; tailleomtrek kan echter een acceptabel alternatief zijn bij mensen met centrale obesitas, omdat BMI mogelijk geen verklaring biedt voor het cardiovasculaire risico van centrale adipositas.17 Gedragsveranderingen kunnen leiden tot klinisch belangrijk gewichtsverlies van 5%, verbeterde glucosetolerantie en vermindering van andere cardiovasculaire risicofactoren.15 Het is gebleken dat een caloriearm dieet, ongeacht de ingrediënten van macronutriënten, een succesvol gewichtsverlieseffect had,18,19 vandaar dat dit het belang aangeeft van het volgen van een caloriearm dieet, als de belangrijkste factor voor gewichtsverlies.

Bovendien is het verhogen van fysieke activiteit een belangrijk onderdeel van elk plan voor gewichtsverlies. De aanbevelingen verschillen per gezondheidsorganisatie. Het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) beveelt 45 tot 60 minuten per dag matige intensiteitsoefeningen aan om zwaarlijvigheid te voorkomen en 60 tot 90 minuten per dag om gewichtstoename te voorkomen.20 Het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services beveelt 150 tot 300 minuten matige activiteit of 75 tot 150 minuten krachtige activiteit per week aan.21 Verschillende RCT's hebben de effectiviteit aangetoond van het combineren van gedragsmatige gewichtsbeheersingsprogramma's (Oefening met dieet) om een ​​gunstig gewichtsverlies te bereiken.22,23 Een Cochrane-review uit 2006 toonde een bescheiden gewichtsverlies bij alleen lichaamsbeweging (95% betrouwbaarheidsintervallen -1,1 tot -8,8 lb [-0,5 tot -4,0 kg]), maar het effect was significant groter wanneer lichaamsbeweging werd gecombineerd met dieetaanpassing (-7,5 tot -4 kg). 39,0 lb [-3,4 tot -17,7 kg].23

Dapagliflozine Dapagliflozine is een zeer selectieve SGLT2i die de reabsorptie van 80% - 90% van de door de glomerulus gefilterde glucose blokkeert. Het is een oraal medicijn met drie verschillende dosissterktes; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eenmaal daags, naast de combinatieformule met metformine; dapagliflozine/metformine, met een sterkte van 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg en 10 mg/1000 mg. Verschillende RCT's hebben de doeltreffendheid ervan aangetoond op de glykemische controle, gewichtsverlies en bloeddruk bij patiënten met T2DM, naast de cardiovasculaire en nierbescherming.24 Een gerandomiseerde placebo-controlestudie (RCT) waaraan 534 patiënten met T2DM deelnamen die een eerdere behandeling met metformine kregen, onderzocht de werkzaamheid van dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg per dag dosis versus placebo, gedurende 24 weken. Er was een dosisafhankelijke verlaging van HbA1c bij patiënten die werden behandeld met dapagliflozine, met een verlaging van 0,84% bij patiënten die waren toegewezen aan een maximale dosis van 10 mg per dag vergeleken met een verlaging van 0,3% in de placebogroep, bij de einde studieperiode. Het gemiddelde HbA1c was afgenomen met -0,30% (95% BI -0,44 tot -0,16) in de placebogroep, vergeleken met -0,67% (-0,81 tot -0,53, p=0 ·0002) in de dapagliflozine 2,5 mg-groep, -0,70% (-0,85 tot -0,56, p<0,0001) in de dapagliflozine 5 mg-groep, en -0,84% (-0 ·98 tot -0,70, p<0,0001) in de groep met dapagliflozine 10 mg.25 De studie liet ook geen duidelijke veranderingen zien in de nuchtere lipidenprofielen, afgezien van grotere gemiddelde stijgingen van HDL-cholesterol (1,8-4,4% versus 0,4%) en dalingen van triglyceriden (-2,4% tot -6,2 % versus 2,1%) in vergelijking met placebo.25 Behandeling met dapagliflozine was niet superieur aan placebo wat betreft het verminderen van het risico op ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen, maar verlaagde wel het risico op ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen of overlijden door HVZ (hazard ratio: 0,83; 95 % BI, 0,73 tot 0,95, P=0,005).26 Bij patiënten met een vastgestelde chronische nierziekte met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 25 tot 75 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak en/of albumine/creatinine-ratio in de urine van 200 tot 5000) die dapagliflozine kregen 10 mg per dag, vertoonde een significant lager risico op aanhoudende afname van de geschatte eGFR van ten minste 50%, nierziekte in het eindstadium of overlijden door nier- of cardiovasculaire oorzaken dan bij placebo. De hazard ratio voor nierdisfunctie of overlijden door renale oorzaken was 0,56 (95% BI, 0,45 tot 0,68; P<0,001) in dapagliflozine vergeleken met placebo en een hazard ratio 0,71 (95% BI, 0,55 tot 0,92; P=0,009) voor overlijden door cardiovasculaire oorzaken of ziekenhuisopname wegens hartfalen.27 Bij patiënten met milde tot matige chronische nierziekte of diabetes werden geen veranderingen in de gemiddelde nierfunctiemetingen, waaronder de serumcreatinineconcentratie, gemeld.28 De meest voorkomende bijwerkingen van dapagliflozine waren urineweginfecties en genitale infecties29, naast hoofdpijn, rugpijn en diarree.30 Een analyse van gepubliceerde gegevens van 12 RCT's, waarin 3152 patiënten waren opgenomen die dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg of 10 mg kregen als monotherapie of aanvullende behandeling, en 1393 met placebo behandelde patiënten, toonde aan dat de diagnose infectie werd gemeld bij 3,6% , respectievelijk 5,7%, 4,3% en 3,7%. De meeste infecties werden echter behandeld en reageerden op antimicrobiële therapie. Stopzetting wegens urineweginfectie kwam zelden voor: 8 (0,3%) met dapagliflozine behandelde patiënten en 1 (0,1%) met placebo behandelde patiënt.30 De meeste onderzoeken waren bij patiënten met diabetes die het risico lopen op asymptomatische bacteriurie en pyelonefritis in combinatie met disfunctie van de urinewegen in vergelijking met mensen zonder diabetes, het feit dat verdere onderzoeken met een langere observatieperiode nodig zijn om te bevestigen dat infectie verband houdt met het geneesmiddel en niet diabetesstatus.31 Het is zelfs gebleken dat de frequentie van ernstige bijwerkingen, waaronder urinaire en genitale schimmelinfecties door dapagliflozine, vergelijkbaar was met placebo bij patiënten met T2DM.30

Dapagliflozine en obesitasmanagement Obesitas en T2DM zijn intrinsiek verbonden met meerdere gedeelde pathologieën, naast dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op meerdere comorbiditeiten.32 Aangenomen wordt dat het gewichtsverlies dat met SGLT2i wordt waargenomen het gevolg is van vochtverlies, vermindering van de vetvrije massa en daarna verlies van calorieën via verhoogde urinaire glucose-uitscheiding. Dapagliflozine bleek de functie van adipocyten te verbeteren door het verlagen van ontstekingsmarkers, C-reactief proteïne en het verhogen van adiponectine naast het verlagen van geglyceerd hemoglobine en lichaamsgewicht, maar het bewijs was niet doorslaggevend vanwege de kleine steekproefomvang.33 Proeven op dieren zijn nog steeds aan de gang om bewijs te leveren van het daadwerkelijke mechanisme van gewichtsverlies met SGLT2i. Bescheiden bewijsmateriaal heeft de effectiviteit van dapagliflozine aangetoond bij het veroorzaken van klinisch significante verminderingen van het lichaamsgewicht.34 Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 182 patiënten met T2DM die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg per dag versus placebo (toegevoegd aan metformine) gedurende 102 weken toonde afnames in HbA1c met -0,3%, gewicht met -4,54 kg, tailleomtrek met -5,0 cm en vetmassa met -2,80 kg zonder verhoging van de snelheid van hypoglykemie, in het voormalige medicijn in vergelijking met latere placebo. Daarnaast waren er geen significante veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in botdichtheid of markers van botturnover, in vergelijking met placebo. De frequentie van patiënten met ten minste één bijwerking (voornamelijk urineweginfecties en genitale infecties) was vergelijkbaar; 71,4% in de dapagliflozine- en 69,2% in de placebogroep in week 102. 35 Een andere RCT vergeleek het metabole effect van dapagliflozine versus placebo op lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL-C) gedurende 16 weken behandeling, toonde een afname van HbA1c met 0,9% en lichaamsgewicht met 3,1 kg, voornamelijk toe te schrijven aan vermindering van lichaamsvocht en vetvrije massa, zonder bewijs van verbetering van HDL-cholesterol.36 Behandeling met dapagliflozine 5 mg/dag gedurende 24 weken toonde een afname van het totale lichaamsgewicht met 2,9 kg (3,9%). Verder was er een verlaging van de alanineaminotransferase- en γ-glutamyltranspeptidasespiegels in serum en een significante verlaging van de gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) - een maat voor leverstijfheid en fibrose van 314 ± 61 tot 290 ± 73 decibel dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424), met de conclusie dat dapagliflozine leversteatose zou kunnen verbeteren bij patiënten met diabetes type 2 en NAFLD. De mogelijkheid dat een vermindering van het lichaamsgewicht of van visceraal vetweefsel door dapagliflozine in verband kan worden gebracht met een vermindering van leversteatose of -fibrose, kan echter niet worden uitgesloten.37 Een kleine, prospectieve studie van 26 patiënten met T2DM die gedurende 12 weken dapagliflozine 5 mg/dag kregen, toonde een verlies van 23,8% aan vetvrije massa maar een bescheiden gewichtsverlies van 2,5 kg.36 Een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-controlestudie toonde aan dat monotherapie met empagliflozine in doses van 10 mg en 25 mg gedurende ≥76 weken goed werd verdragen en leidde tot aanhoudende verlagingen van hemoglobineglycaat (HbA1c) en gewicht in vergelijking met placebo.37 De glucose-afhankelijke werkingsmechanismen van SGLT2-i brengen een laag risico op hypoglykemie met zich mee, vooral wanneer het niet wordt gebruikt met sulfonylureumderivaten of insuline.38 Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd om de effectiviteit van SGLT-2i bij het beheersen van obesitas bij diabetische en niet-diabetische patiënten te evalueren en te meten, maar het bewijs is niet doorslaggevend en er zijn verdere onderzoeken van hoge kwaliteit nodig om de langetermijnresultaten van dit toegediende medicijn te beoordelen oraal, eenmaal daagse dosis, met een verwacht laag risico op ernstige bijwerkingen.

Het directoraat eerstelijnszorg in het gouvernement Muscat heeft in 2016 de obesitaskliniek opgericht in gezondheidscentra voor eerstelijnsgezondheidszorg. Tussen 2016 en 2019 kregen in totaal 1934 patiënten met overgewicht en 3.628 patiënten met obesitas zorg voor gewichtsbeheersing. De dienst van de obesitaskliniek liep achter door een gebrek aan inclusieve middelen, waaronder farmacotherapie, psychotherapie en een verwijzingstraject voor bariatrische chirurgie.

Daarom hebben we besloten om van de gelegenheid gebruik te maken en de effectiviteit te beoordelen van farmacotherapie in combinatie met een begeleid, op maat gemaakt programma voor een gezonde levensstijl bij de behandeling van obesitas. Deze proef zal de werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine evalueren met een begeleid, op maat gemaakt programma voor een gezonde levensstijl bij gewichtsverlies bij jonge volwassenen met obesitas, bij wie nog geen diabetes is vastgesteld, in poliklinieken.

Probleemstelling Obesitas en overgewicht nemen gestaag toe in Oman, waardoor het risico op morbiditeit en mortaliteit toeneemt als gevolg van de verwoestende complicaties van chronische ziekten. Ongeveer 40% van de bevolking met obesitas en overgewicht behoort tot de jongvolwassenen, waardoor de preventie en bestrijding van obesitas een serieus probleem voor de volksgezondheid is. De literatuur heeft een positief effect aangetoond van SGLT2i op gewichtsverlies bij zwaarlijvige patiënten bij wie geen diabetes is vastgesteld, maar het bewijs is niet doorslaggevend en onderzoeken van hogere kwaliteit zijn nodig om deze bewering te ondersteunen. Gezien de gedeelde intrinsieke pathologische link tussen obesitas en T2DM, en gezien de haalbaarheid van SGLT2i, is het de moeite waard om de effectiviteit van SGLT2i (dapagliflozine) te onderzoeken voor gewichtsbeheersing bij jonge volwassenen met obesitas, bij wie T2DM niet is gediagnosticeerd.

Het directoraat van de eerstelijnsgezondheidszorg van het gouvernement Muscat heeft in 2017 een zwaarlijvigheidskliniek opgericht, waar diensten werden verleend door endocrinologen voor patiënten met zwaarlijvigheid die werden vastgesteld in gezondheidscentra voor eerstelijnsgezondheidszorg. De service liep echter achter door een gebrek aan inclusieve middelen, waaronder farmacotherapie en een gestructureerd levensstijlprogramma. Gewichtsvermindering werd vervolgens geïntegreerd in de eerstelijnszorg, waar alleen counseling het belangrijkste behandelingsmiddel voor patiënten is.

Daarom hebben we besloten om van de gelegenheid gebruik te maken en de effectiviteit te beoordelen van orale farmacotherapie in combinatie met een begeleid, op maat gemaakt programma voor een gezonde levensstijl bij de behandeling van obesitas. Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid evalueren van dapagliflozine op gewichtsverlies bij jonge volwassenen met obesitas, bij wie nog geen diabetes is vastgesteld.

methoden:

Studie ontwerp:

Alle proefpersonen zullen vanaf het begin van de 24 weken durende inloopperiode vóór randomisatie naar medicamenteuze therapie een gestructureerd gecontroleerd en op maat gemaakt programma voorgeschreven krijgen.

Patiënten die niet reageren op het gestructureerde leefstijlprogramma (geen gewichtsverlies van 10% of BMI nog steeds boven de 30 tot 35) worden gerandomiseerd naar een van de drie armen: placebo, metformine of dapagliflozine.

Na randomisatie plannen we een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van 48 weken met parallelle groepen. Bij de proef zullen jonge volwassenen met obesitas (niet-diabetes) tussen de 18 en 40 jaar betrokken zijn. In de eerste 32 weken worden proefpersonen 1:1:1 gerandomiseerd om ofwel dapagliflozine 10 mg of metformine of placebo te krijgen. De randomisatie zal worden gestratificeerd volgens leeftijd en metabole parameters. Minstens 30% van de proefpersonen komt uit gebieden met een vergelijkbare levensstijl en voeding in het gouvernement Muscat. Na 32 weken wordt de medicatie stopgezet en worden de patiënten nog 16 weken gevolgd na het einde van de medicamenteuze behandeling "off-study-drug follow-up-periode" om effectbehoud en enig bewijs van rebound te beoordelen, evenals om nabehandeling te controleren veiligheid - deze fase is afgestemd op de aanbevelingen van de regelgeving. Over het algemeen zullen patiënten in totaal 48 weken worden gevolgd na randomisatie naar de onderzoeksarmen.

Proefopstelling:

De proef zal worden uitgevoerd in obesitasklinieken in centra voor eerstelijnsgezondheidszorg in Muscat. Deze twee centra zijn ondergebracht bij zorginstellingen die opereren onder de paraplu van het directoraat-generaal Gezondheidsdiensten (DGHS) van het gouvernement Muscat. In deze centra wordt medisch specialistische zorg verleend aan patiënten die zijn doorverwezen vanuit de eerstelijnsgezondheidszorg en die specialistische voorbehandeling volgens een standaardprotocol nodig hebben. Deelnemers gaan naar de obesitasklinieken waar medische zorg wordt verleend door huisartsen en endocrinologen.

Proefinterventies:

- Inloopperiode:

1. Gedragsmatig gewichtsbeheersingsprogramma:

   Fysieke activiteit:

   Bij het basisbezoek krijgen de deelnemers een recept voor lichaamsbeweging, geschreven door de huisarts/endocrinoloog in de obesitaskliniek, om het type en de frequentie van de oefeningen te bepalen. Deelnemers zullen worden ingeschreven in een gestructureerd programma voor fysieke activiteit in een fitnessruimte die bekend staat om zijn hoge fitness-, gezondheids- en veiligheidsnormen gedurende de onderzoeksperiode - 24 (inloop) en 48 (na randomisatie) weken. Er zal een contract worden getekend met een sportschool die verschillende vestigingen heeft in het gouvernement van Muscat om naast de standaarden ook een gemakkelijke toegang te garanderen. Een lijst met deelnemersnamen zal worden gegeven aan een vooraf gespecificeerd filiaal op basis van de locatievoorkeur van de patiënt. Elke sportschool zou fitnessinstructeurs moeten aanstellen om te controleren hoe de deelnemers trainen. Om naleving door patiënten en instructeurs te waarborgen, zal een logboekbenadering worden gebruikt, waarbij patiënten zich bij elk bezoek aan de kliniek op hun afspraak aan de zorgverlener moeten onderwerpen. Het logboek bevat informatie over datum, tijd, type oefening, duur van oefeningen, voortgang. Als een deelnemer meer dan één les heeft gemist, wordt van de instructeur verwacht dat hij belt voor een herinnering en een nieuwe afspraak maakt voor de ontbrekende sessie. Type oefeningen omvatten spierversterking en aerobe oefeningen met behulp van machines. Van de deelnemer wordt verwacht dat hij 75 tot 150 minuten per week besteedt aan spierversterking en 150 - 300 minuten aan cardio-oefeningen, om te voldoen aan de aanbeveling van de Wereldgezondheidsorganisatie voor fysieke activiteit, dus ten minste 4 sessies van elk 30 minuten per week , zou een doelwit kunnen zijn.

   Voedingsadvisering De klinische voedingsdeskundige zal worden betrokken bij het verstrekken van de juiste advisering op het gebied van voedings- en gedragsverandering aan alle deelnemers aan de studie en het handhaven van de follow-ups van het schema later. Patiënten zullen worden gezien bij baseline, 24 weken, 48 weken vanaf baseline. De voedingsdeskundigen zijn getraind in motiverende gespreksvaardigheden als onderdeel van hun professionele ontwikkeling, daarom zal tijdens de dieetcounselingsessies motivatie- en aanmoedigingszorg worden geboden. De dieetplannen zullen vooral gericht zijn op caloriereductie in plaats van specifieke voedingssamenstelling van macronutriënten om het eenvoudig te maken, zonder patiënten te overweldigen en een goede therapietrouw te garanderen. Een tekort van minimaal 500 kcal per dag kan worden bereikt bij een inname van 1.200 tot 1.500 kcal voor vrouwen en 1.500 tot 1.800 kcal voor mannen. Hoewel verschillende diëten met vergelijkbare calorie-inname kunnen resulteren in vergelijkbaar gewichtsverlies, zal een dieet van hogere kwaliteit met voedzame voedingsmiddelen (bijv. Groenten, fruit, volle granen) die rijk zijn aan vezels, vitamines en mineralen betere resultaten opleveren. Diëtisten volgen de algemene richtlijnen van Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020 die de behoefte aan gezondere voedsel- en drankkeuzes versterken door voedzame voedingsmiddelen uit alle voedselgroepen te consumeren en de inname van toegevoegde suikers, verzadigde vetten en natrium te beperken. Bovendien zal het schema voor periodiek vasten worden opgenomen in het dieet.

   Begeleiding bij gedragsverandering Motiverende gesprekken zullen de belangrijkste techniek zijn die wordt gebruikt om gedragsverandering en het naleven van een gezonde levensstijl, met inbegrip van lichaamsbeweging en een caloriearm dieet, aan te moedigen. De techniek omvat 1. Toestemming vragen om gedragsverandering te bespreken, 2. Empathie tonen tijdens de discussie, 3. Een schaal van motivatie en vertrouwen gebruiken, 4. Informeren naar de gekozen scores, 5. Barrières voor verandering onderzoeken, 6. Voor- en nadelen van gedragsverandering. 7. Luisteren naar veranderingspraatjes "waarbij de patiënt het eigenaarschap neemt om ideeën en manieren te bedenken" en dit versterken. De psychologen bieden uitgebreide counseling bij baseline en 12 weken vanaf baseline, naast de geplande counseling die door diëtisten zal worden gegeven tijdens de geplande follow-ups.

2. Farmacotherapie

Werving van patiënten:

Werving vindt gedurende een periode van 6 maanden plaats in de eerstelijns gezondheidscentra door de onderzoeksonderzoekers. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen een deelnemersinformatieblad over het onderzoek van de projectmedewerkers en patiënten die interesse tonen, krijgen een toestemmingsblad om deelname en naleving van de studievoorwaarden schriftelijk te bevestigen. Deelnemers zullen worden betrokken bij een inloopperiode van 24 weken (6 maanden) om hen een vergelijkbaar programma voor gedragsverandering en een gezonde levensstijl te bieden in hun gezondheidscentra vóór randomisatie om homogeniteit en patiëntveiligheid te waarborgen, aangezien het betreffende geneesmiddel off-label wordt gebruikt. Alle deelnemers krijgen een afspraak om de obesitaskliniek bij te wonen voor nulmetingen en om zorg te krijgen in poliklinieken. De werving zal maandelijks worden gecontroleerd en er zullen inspanningen worden geleverd om het verlies aan follow-up te verminderen. Deelnemers die niet aanwezig zijn op hun afspraak worden gebeld om te overwegen hun afspraak te verzetten.

Belangrijkste randomisatiecriteria:

• BMI overeenkomend met 30-35 kg/m2 voor volwassenen volgens internationale afkappunten (voor de diagnose van obesitas).
• Naleving van inloopprocedures en bezoekschema (gedurende de periode tussen screening en randomisatie) zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Randomisatie en verberging van toewijzing Na rekrutering van in aanmerking komende deelnemers zal een geautomatiseerde nummergenerator worden gebruikt om willekeurige identificatie van onderzoeksarmen en patiënten te genereren, gestratificeerd volgens leeftijd, geslacht en metabole parameters. De toewijzing zou 1:1:1 zijn aan elke tak van de studiegroep. Een onafhankelijke beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg "hoogstwaarschijnlijk een verpleegkundige" die geen deel uitmaakt van het onderzoeksteam van de studie, zal de toewijzingsverberging leiden van de gerandomiseerde groepen die ook verborgen zullen blijven voor de onderzoeksarmen. De armen worden gecodeerd A, B, C en alleen zelfstandig verpleegkundigen zullen op de hoogte zijn van deze codes die elektronisch worden opgeslagen en geregistreerd.

Patiëntveiligheid waarborgen:

Van elke deelnemer aan het onderzoek is opgemerkt dat hij/zij bijwerkingen heeft waardoor de clinicus met zekerheid moet weten welke medicatie hij/zij heeft gekregen, de apotheker die de sleutel tot de code heeft, kan worden gevraagd om de medicatie die aan die patiënt is gegeven en de behandelende arts bekend te maken. Met deze kennis kan de arts de patiënt behandelen. Als verschillende patiënten bijwerkingen vertonen en de code laat zien dat ze in dezelfde behandelingsarm zitten, kan er een beslissing worden genomen om die arm te stoppen of het onderzoek stop te zetten (volgens de ernst of het risico van voortzetting van het onderzoek). Al deze veiligheidskenmerken kunnen worden ingebouwd in de studie.

Steekproefgrootte:

Om een ​​verschil tussen de groepen van 5 kg in lichaamsgewicht over 3 maanden vanaf de basislijn aan te tonen, zou dat worden gedetecteerd met een vermogen van 80%, met een significantieniveau van 5%, en een gestandaardiseerd verschil van 0,700 gm (d.w.z. 0,394 van een standaarddeviatie kan worden gedetecteerd), is de minimaal vereiste steekproefomvang 300 (75 in elke arm). Met een uitvalpercentage van 20% en een wervingspercentage van 70% is de vereiste steekproefomvang 500 (125 in elke arm). Vanwege het probleem van de patiëntveiligheid in verband met het off-label gebruik van een geneesmiddel, zal in dit onderzoek echter een steekproef van 150 worden gebruikt.

Statistische analyse Het verschil tussen de baseline- en postinterventiewaarden van BMI in elk van de studiegroepen en de vergelijking tussen postinterventiewaarden tussen elk van de studiegroepen zal worden berekend. Het wordt over het algemeen weergegeven door middel van tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen (CI's) met een betrouwbaarheidsniveau van 95%. Superioriteit wordt geclaimd als de tweezijdige p-waarde kleiner is dan 5% en de behandelingsschatting in het voordeel is van dapagliflozine-armen. Als de bovengrens lager is dan 0, kan worden geconcludeerd dat dapagliflozine superieur is aan placebo.

• Analyse van uitkomsten De volledige analyseset (FAS) zal worden gebruikt bij de analyse van de werkzaamheidseindpunten. Voor de veiligheidseindpunten wordt de veiligheidsanalyseset (SAS) gebruikt.

FAS: omvat alle gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis van het proefproduct hebben gekregen en postrandomisatiegegevens hebben. De statistische evaluatie van de FAS zal het intention-to-treat (ITT)-principe volgen en proefpersonen zullen bijdragen aan de evaluatie "zoals gerandomiseerd".

SAS: omvat alle proefpersonen die zijn blootgesteld aan ten minste één dosis proefproduct. Onderwerpen in de SAS zullen bijdragen aan de evaluatie "zoals behandeld".

Voordat gegevens worden vergrendeld voor statistische analyse, vindt er een geblindeerde beoordeling van alle gegevens plaats. Elke beslissing om een ​​proefpersoon of enkele observatie uit te sluiten van de statistische analyse is de gezamenlijke verantwoordelijkheid van hoofdonderzoeker en medeonderzoekers. Uitsluiting van gegevens uit analyses zal restrictief worden gebruikt en normaliter mogen geen gegevens worden uitgesloten van de FAS. De onderwerpen of waarnemingen die moeten worden uitgesloten, en de redenen voor hun uitsluiting, moeten worden gedocumenteerd en ondertekend door de verantwoordelijken voordat de database wordt vergrendeld. De onderwerpen en waarnemingen die zijn uitgesloten van analysesets, en de reden hiervoor, worden beschreven in het rapport van de klinische proef

1. Behandeling van ontbrekende waarden Ontbrekende gegevens in de hoofdanalyse worden behandeld met de volgende meervoudige imputatiemethode (MI). Er wordt een patroonmengselmodelbenadering toegepast waarbij wordt aangenomen dat proefpersonen die zich terugtrekken of de behandeling stopzetten zonder een vervolgbezoek gedurende de gehele proef reageren alsof ze met een placebo zijn behandeld. Meerdere kopieën (100 kopieën) van de volledige dataset zullen worden gegenereerd door ontbrekende waarden toe te rekenen op basis van geschatte parameters voor de placebogroep.