Влияние дапаглифлозина на потерю веса у взрослых с ожирением без диабета (DAPA-ANDO)

Предыстория Ожирение — это заболевание, обычно определяемое как индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, 1 представляет собой глобальную проблему, которая продолжает расти угрожающими темпами, создавая серьезную угрозу для отдельных лиц, общественного здравоохранения и экономики. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения, с 1975 года распространенность избыточного веса и ожирения увеличилась в три раза: 1,6 миллиарда взрослых с избыточным весом и 650 миллионов взрослых страдают ожирением.2 В Омане неинфекционные заболевания (НИЗ) представляют собой серьезное бремя для системы здравоохранения, при этом 185,75 смертей на 100 000 населения были связаны с НИЗ.3 Ожирение является независимым фактором риска для большинства НИЗ, увеличивая заболеваемость и смертность. Согласно общенациональному исследованию, проведенному в 2017 г., распространенность ожирения и избыточного веса составила 30,7% и 66,1% соответственно, причем среди женщин этот показатель выше, чем среди мужчин4. Исследование Look AHEAD показало, что потеря от 5% до 10% массы тела только за счет диеты и физических упражнений была связана со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с ожирением и избыточным весом.5 В то время как здоровый образ жизни является основой для лечения ожирения, растет интерес к фармацевтическим препаратам, которые способствуют снижению веса и предотвращают метаболические осложнения.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пять лекарственных препаратов для лечения ожирения, а именно орлистат, фентермин/топирамат, лоркасерин, налтрексон/бупропион, лираглутид и недавно саксенду6, в то время как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) поддержало три лекарственные терапии, орлистат, бупропион/налтрексон и лираглутид.7 Несколько противодиабетических препаратов были разрешены для снижения веса даже у пациентов без диабета. (ссылка) Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i), включая эмпаглифлозин, дапаглифлозин и канаглифлозин, представляют собой классы гипогликемических средств, которые изучались на моделях человека и животных для измерения их гликемического и метаболического эффекта. Эти препараты снижают уровень глюкозы в плазме путем ингибирования котранспортера глюкозы натрия 2, расположенного в проксимальных канальцах почек, что приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и снижению уровня глюкозы в плазме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2)8-11. Было обнаружено, что этот механизм действия снижает риск гипогликемии с дополнительными преимуществами в виде потери веса, снижения артериального давления, риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронических заболеваний почек (ХБП). 8, 12, 13 Эти препараты занимают видное место в самых последних рекомендациях по лечению СД2 и особенно рекомендуются, когда, помимо снижения уровня глюкозы, существует острая необходимость в снижении массы тела.14

Поведенческий контроль веса Снижение веса за счет изменения поведения и поддержания здорового образа жизни является первой линией и экономически эффективным методом лечения ожирения. По данным Целевой группы профилактических служб США, все взрослые в возрасте 18 лет и старше должны проходить скрининг на ожирение и проводить интенсивное изменение поведения для снижения веса,15 по крайней мере, один раз в месяц в течение как минимум трех месяцев.16 Индекс массы тела (ИМТ) является ключевым показателем для оценки веса; однако окружность талии может быть приемлемой альтернативой для людей с центральным ожирением, поскольку ИМТ может не учитывать сердечно-сосудистый риск центрального ожирения.17 Модификации поведения могут привести к клинически значимой потере веса на 5%, улучшению толерантности к глюкозе и снижению других сердечно-сосудистых факторов риска.15 Было обнаружено, что низкокалорийная диета, независимо от ингредиентов макронутриентов, имела успешный эффект снижения веса,18,19 следовательно, это указывает на важность соблюдения низкокалорийной диеты как наиболее важного фактора для снижения веса.

Кроме того, повышение физической активности является важным компонентом любого плана по снижению веса. Рекомендации варьируются в зависимости от организации здравоохранения. Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует от 45 до 60 минут в день на упражнения средней интенсивности, чтобы предотвратить ожирение, и от 60 до 90 минут в день, чтобы избежать повторного набора веса.20 Министерство здравоохранения и социальных служб США рекомендует от 150 до 300 минут активности средней интенсивности или от 75 до 150 минут активной деятельности в неделю.21 Несколько РКИ показали эффективность сочетания поведенческих программ управления весом (упражнения с диетой) для достижения положительного снижения веса.22,23 Кокрановский обзор 2006 года показал умеренную потерю веса только за счет упражнений (95% доверительные интервалы от -1,1 до -8,8 фунтов [от -0,5 до -4,0 кг]), но эффект был значительно больше, когда упражнения сочетались с модификацией диеты (от -7,5 до - 39,0 фунтов [от -3,4 до -17,7 кг]).23

Дапаглифлозин Дапаглифлозин представляет собой высокоселективный SGLT2i, который блокирует реабсорбцию 80-90% глюкозы, отфильтрованной клубочками. Это пероральное лекарство с тремя различными дозировками; 2,5 мг, 5 мг, 10 мг один раз в сутки в дополнение к комбинированной формуле с метформином; дапаглифлозин/метформин с дозировкой 2,5 мг/1000 мг, 5 мг/500 мг, 5 мг/1000 мг, 10 мг/500 мг и 10 мг/1000 мг. В нескольких РКИ была показана его эффективность в отношении контроля гликемии, снижения веса и артериального давления у пациентов с СД2 в дополнение к защите сердечно-сосудистой системы и почек.24 В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ), в котором приняли участие 534 пациента с СД2, получавших предшествующее лечение метформином, изучалась эффективность дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в день по сравнению с плацебо в течение 24 недель. Наблюдалось дозозависимое снижение уровня HbA1c у пациентов, получавших дапаглифлозин, со снижением на 0,84% у пациентов, которым была назначена максимальная доза 10 мг в день, по сравнению со снижением на 0,3% в группе плацебо в группе плацебо. окончание периода обучения. Среднее значение HbA1c снизилось на -0,30% (95% ДИ от -0,44 до -0,16) в группе плацебо по сравнению с -0,67% (от -0,81 до -0,53, р=0). ·0,002) в группе дапаглифлозина 2,5 мг, -0,70% (от -0,85 до -0,56, p<0,0001) в группе дапаглифлозина 5 мг и -0,84% (-0,0001) в группе дапаглифлозина 5 мг. ·98 до -0,70, p<0,0001) в группе дапаглифлозина 10 мг.25 Испытание также не показало явных изменений в профилях липидов натощак, за исключением большего среднего увеличения холестерина ЛПВП (1,8-4,4% против 0,4%) и снижения триглицеридов (от -2,4% до -6,2%). % против 2,1%) по сравнению с плацебо.25 Лечение дапаглифлозином не превосходило плацебо по снижению риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, но снижало риск госпитализации из-за сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков: 0,83; 95). % ДИ, от 0,73 до 0,95, р=0,005)26. У пациентов с установленным хроническим заболеванием почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл в минуту на 1,73 м2 площади поверхности тела и/или отношением альбумина к креатинину в моче от 200 до 5000), которые получали дапаглифлозин 10 мг в день, продемонстрировал значительно более низкий риск устойчивого снижения расчетной рСКФ не менее чем на 50%, терминальной стадии болезни почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин, чем при применении плацебо. Отношение рисков почечной дисфункции или смерти от почечных причин составило 0,56 (95% ДИ, 0,45–0,68; р<0,001) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо, а отношение рисков 0,71 (95% ДИ, 0,55–0,92; р=0,009) для дапаглифлозина. смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности.27 У пациентов с хроническим заболеванием почек легкой и средней степени тяжести при диабете не сообщалось об изменениях средних показателей функции почек, включая концентрацию креатинина в сыворотке.28 Наиболее частыми побочными эффектами дапаглифлозина были инфекции мочевыводящих путей и половых органов, 29 помимо головной боли, болей в спине и диареи. 30 Анализ опубликованных данных 12 РКИ, включавших 3152 пациента, получавших дапаглифлозин 2,5 мг, 5 мг или 10 мг в качестве монотерапии или дополнительной терапии, и 1393 пациента, получавших плацебо, показал, что диагноз инфекции был зарегистрирован в 3,6% случаев. , 5,7%, 4,3% и 3,7% соответственно. Однако большинство инфекций лечили и отвечали на антимикробную терапию. Прекращение лечения из-за инфекции мочевыводящих путей было редким: 8 (0,3%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и 1 (0,1%) пациент, получавших плацебо.30 Большинство исследований было проведено у пациентов с сахарным диабетом, которые подвержены риску развития бессимптомной бактериурии и пиелонефрита в сочетании с дисфункцией мочевыводящих путей по сравнению с людьми без диабета, поэтому для подтверждения того, что инфекция связана с препаратом, необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения. а не статус диабета.31 Фактически было обнаружено, что частота серьезных побочных эффектов, включая грибковую инфекцию мочевыводящих путей и гениталий, от дапаглифлозина была сопоставима с таковой у пациентов с СД 2-го типа при применении плацебо.30

Дапаглифлозин и лечение ожирения Ожирение и СД2 неразрывно связаны с множественной общей патологией, помимо того, что связаны с повышенным риском множественных сопутствующих заболеваний.32 Считается, что потеря веса, наблюдаемая при SGLT2i, связана с потерей жидкости, снижением мышечной массы тела и последующей потерей калорий за счет увеличения экскреции глюкозы с мочой. Было обнаружено, что дапаглифлозин улучшает функцию адипоцитов за счет снижения маркеров воспаления, С-реактивного белка и увеличения содержания адипонектина, помимо снижения гликированного гемоглобина и массы тела, однако доказательства были неубедительными из-за небольшого размера выборки.33 Испытания на животных все еще продолжаются, чтобы предоставить доказательства фактического механизма потери веса с помощью SGLT2i. Скромный объем данных свидетельствует об эффективности дапаглифлозина в отношении клинически значимого снижения массы тела.34 Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 182 пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг в день по сравнению с плацебо (с добавлением метформина) в течение 102 недель, показало снижение HbA1c на -0,3%, массу тела на -4,54 кг, окружность талии на -5,0 см. и жировой массы на -2,80 кг без увеличения частоты гипогликемии в первом препарате по сравнению с более поздним плацебо. В дополнение к этому не было никаких существенных изменений по сравнению с исходным уровнем плотности костной ткани или маркеров метаболизма костной ткани по сравнению с плацебо. Частота пациентов с хотя бы одним нежелательным явлением (преимущественно инфекции мочевыводящих путей и половых органов) была сопоставимой; 71,4% в группе дапаглифлозина и 69,2% в группе плацебо к 102-й неделе. 35 Другое РКИ, в котором сравнивали метаболический эффект дапаглифлозина и плацебо на липопротеины высокой плотности (ХС-ЛПВП) в течение 16 недель лечения, показало снижение HbA1c на 0,9% и массу тела на 3,1 кг, в основном за счет снижения содержания воды в организме и мышечной массы, без доказательств улучшения уровня холестерина ЛПВП.36 Лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг/сут в течение 24 недель показало снижение общей массы тела на 2,9 кг (3,9%). Кроме того, наблюдалось снижение уровней аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтранспептидазы в сыворотке, а также значительное снижение параметра контролируемого ослабления (CAP) — меры жесткости и фиброза печени с 314 ± 61 до 290 ± 73 децибел дибутирил (дБ)/м. (P = 0,0424), делая вывод о том, что дапаглифлозин может улучшать стеатоз печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и НАЖБП. Однако нельзя исключать возможность того, что снижение массы тела или висцеральной жировой ткани под действием дапаглифлозина может быть связано с уменьшением стеатоза или фиброза печени.37 Небольшое проспективное исследование 26 пациентов с СД2, получавших дапаглифлозин в дозе 5 мг/сут в течение 12 недель, показало снижение безжировой массы тела на 23,8%, но умеренное снижение массы тела на 2,5 кг.36 Рандомизированное двойное слепое плацебо-контрольное исследование показало, что монотерапия эмпаглифлозином в дозах 10 мг и 25 мг в течение ≥76 недель хорошо переносилась и приводила к устойчивому снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) и веса по сравнению с плацебо.37 Глюкозозависимые механизмы действия SGLT2-i сопровождаются низким риском гипогликемии, особенно если он не используется с производными сульфонилмочевины или инсулином.38 Было проведено несколько исследований для оценки и измерения эффективности SGLT-2i в лечении ожирения у пациентов с диабетом и без диабета, однако доказательства неубедительны и требуют дальнейших высококачественных испытаний для оценки долгосрочных результатов применения этого препарата. перорально, один раз в день, с ожидаемым низким риском серьезных побочных эффектов.

В 2016 году Управление первичной медико-санитарной помощи провинции Маскат открыло клинику лечения ожирения в центрах первичной медико-санитарной помощи. В период с 2016 по 2019 год в общей сложности 1934 пациента с избыточным весом и 3628 пациентов с ожирением получили помощь по контролю веса. Служба клиники ожирения отставала из-за отсутствия всеобъемлющих ресурсов, включая фармакотерапию, психотерапию и направление к бариатрической хирургии.

Таким образом, мы решили воспользоваться возможностью и оценить эффективность фармакотерапии в сочетании с индивидуально разработанной программой здорового образа жизни в лечении ожирения. В этом испытании будет проведена оценка эффективности и безопасности дапаглифлозина в рамках специально разработанной программы здорового образа жизни с наставничеством при снижении массы тела у молодых людей с ожирением, у которых еще не диагностирован диабет, в поликлиниках.

Постановка проблемы Ожирение и избыточный вес неуклонно растут в Омане, увеличивая риск заболеваемости и смертности из-за разрушительных осложнений хронических заболеваний. Приблизительно 40% населения, страдающего ожирением и избыточным весом, приходится на молодежь, что делает профилактику ожирения и борьбу с ним серьезной проблемой общественного здравоохранения. В литературе показано положительное влияние SGLT2i на потерю веса у пациентов с ожирением, у которых не диагностирован диабет, однако доказательства неубедительны, и для подтверждения этого утверждения требуются исследования более высокого качества. Учитывая общую внутреннюю патологическую связь между ожирением и СД2, а также возможность применения SGLT2i, стоит изучить эффективность SGLT2i (дапаглифлозин) для контроля массы тела у молодых людей с ожирением, у которых не диагностирован СД2.

В 2017 году Управление первичной медико-санитарной помощи провинции Маскат создало клинику лечения ожирения, где эндокринологи оказывали услуги пациентам с ожирением, выявленным в центрах первичной медико-санитарной помощи. Однако служба отставала из-за отсутствия комплексных ресурсов, включая фармакотерапию и структурированную программу образа жизни. Затем услуги по снижению веса были интегрированы в первичную медико-санитарную помощь, где одним из основных средств лечения, предоставляемых пациентам, является консультирование.

Таким образом, мы решили воспользоваться возможностью и оценить эффективность пероральной фармакотерапии в сочетании с индивидуально разработанной программой здорового образа жизни в лечении ожирения. В этом исследовании будет оцениваться эффективность и безопасность дапаглифлозина в отношении потери веса у молодых людей с ожирением, у которых еще не диагностирован диабет.

Методы:

Дизайн исследования:

Всем субъектам будет назначена структурированная контролируемая и адаптированная программа с начала 24-недельного подготовительного периода до рандомизации на медикаментозную терапию.

Пациенты, которые не реагируют на структурированную программу изменения образа жизни (не теряют 10% веса или ИМТ остается выше 30–35), будут рандомизированы в одну из трех групп: плацебо, метформин или дапаглифлозин.

После рандомизации мы планируем двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах продолжительностью 48 недель. В исследовании примут участие молодые люди с ожирением (без диабета) в возрасте от 18 до 40 лет. В течение первых 32 недель субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения либо дапаглифлозина 10 мг, либо метформина, либо плацебо. Рандомизация будет стратифицирована в соответствии с возрастом и метаболическими параметрами. Не менее 30% испытуемых будут из районов с сопоставимым образом жизни и питанием в провинции Маскат. Через 32 недели прием препаратов будет прекращен, и пациенты будут наблюдаться еще в течение 16 недель после окончания лекарственной терапии «период наблюдения за приемом препарата вне исследования» для оценки сохранения эффекта и любых признаков восстановления, а также для мониторинга после лечения. безопасность - этот этап соответствует нормативным рекомендациям. В целом, пациенты будут находиться под наблюдением в течение 48 недель после рандомизации в исследуемые группы.

Пробная настройка:

Испытания будут проводиться в клиниках лечения ожирения в центрах первичной медико-санитарной помощи в Маскате. Эти два центра входят в состав медицинских учреждений, действующих под эгидой Главного управления здравоохранения (DGHS) провинции Маскат. Эти центры оказывают специализированную медицинскую помощь пациентам, направленным из первичного звена здравоохранения и нуждающимся в предварительном специализированном лечении в соответствии со стандартным протоколом. Участники посетят клиники ожирения, где медицинскую помощь окажут семейные врачи и эндокринологи.

Пробные вмешательства:

- Период обкатки:

1. Программа поведенческого контроля веса:

   Физическая активность:

   Во время базового визита участникам будет выдан рецепт физической активности, выписанный семейным врачом/эндокринологом в клинике ожирения, чтобы определить тип и частоту упражнений. Участники будут включены в структурированную программу физической активности в фитнес-центре, который хорошо известен высокими стандартами физической подготовки, здоровья и безопасности на протяжении всего периода исследования - 24 (вводная) и 48 (после рандомизации) недель. Контракт будет подписан с тренажерным залом, который имеет несколько филиалов в провинции Маскат, чтобы обеспечить легкий доступ, помимо стандартов. Список имен участников будет передан в предварительно указанное отделение в соответствии с предпочтениями пациентов. Каждый тренажерный зал должен назначить инструкторов по фитнесу, чтобы следить за тем, как участники выполняют тренировки. Для обеспечения приверженности со стороны пациентов и инструкторов будет использоваться подход с регистрационным журналом, в котором пациенты должны предоставлять поставщику медицинских услуг каждый раз, когда они посещают клинику по назначению. Журнал будет включать информацию о дате, времени, типе упражнений, продолжительности упражнений, прогрессе. В случае, если какой-либо участник пропустил более одного занятия, ожидается, что инструктор вызовет напоминание и перенесет пропущенное занятие. Тип упражнений будет включать укрепление мышц и аэробные упражнения с использованием тренажеров. Ожидается, что участник будет выполнять от 75 до 150 минут для укрепления мышц и от 150 до 300 минут для кардиоупражнений в неделю, чтобы выполнить рекомендации Всемирной организации здравоохранения по физической активности, следовательно, как минимум 4 занятия по 30 минут каждое в неделю. , может быть целью.

   Клинический диетолог, консультирующий по вопросам питания, будет участвовать в консультировании всех участников исследования по правильному питанию и изменению поведения, а также будет поддерживать график последующего наблюдения позже. Пациенты будут осмотрены на исходном уровне, через 24 недели, через 48 недель от исходного уровня. Диетологи прошли обучение навыкам мотивационного собеседования в рамках своего профессионального развития, поэтому во время консультационных занятий по вопросам питания им будет оказана мотивация и поощрение. Диетические планы будут в основном сосредоточены на снижении калорийности, а не на конкретном диетическом составе макронутриентов, чтобы сделать его простым, не перегружая пациентов и обеспечить хорошее соблюдение режима. Дефицит не менее 500 ккал в день может быть достигнут при потреблении от 1200 до 1500 ккал для женщин и от 1500 до 1800 ккал для мужчин. Хотя разные диеты с одинаковым потреблением калорий могут привести к сопоставимой потере веса, более качественная диета, состоящая из богатых питательными веществами продуктов (например, овощей, фруктов, цельного зерна), богатых клетчаткой, витаминами и минералами, даст лучшие результаты. Диетологи будут следовать общим рекомендациям, изложенным в Руководстве по питанию для американцев на 2015–2020 годы, в котором подчеркивается необходимость выбирать более здоровую пищу и напитки, потребляя богатые питательными веществами продукты из всех групп продуктов и ограничивая потребление добавленных сахаров, насыщенных жиров и натрия. Кроме того, в диетический режим будет включен график прерывистого голодания.

   Консультирование по изменению поведения Мотивационное интервью будет основным методом, используемым для поощрения изменения поведения и приверженности здоровому образу жизни, включая физическую активность и низкокалорийную диету. Техника включает в себя 1. Спросить разрешения на обсуждение изменения поведения, 2. Проявление эмпатии во время обсуждения, 3. Использование шкалы мотивации и уверенности, 4. Запрос о выбранных баллах, 5. Изучение препятствий на пути к изменению, 6. Изучение плюсов и минусов изменение поведения. 7. Прослушивание разговоров об изменениях, «где пациент берет на себя ответственность генерировать идеи и пути» и подкреплять их. Психологи предоставят всестороннее консультирование на исходном уровне и через 12 недель после исходного уровня, помимо запланированных консультаций, которые будут давать диетологи в течение запланированных последующих наблюдений.

2. Фармакотерапия

Набор пациентов:

Набор будет осуществляться исследователями в течение 6 месяцев в центрах первичной медико-санитарной помощи. Пациенты, отвечающие критериям включения, получат от руководителей проекта информационный лист участника об исследовании, а пациентам, проявившим интерес, будет предоставлен лист согласия для подтверждения участия и соблюдения условий исследования в письменной форме. Участники будут участвовать в периоде 24 недели (6 месяцев), чтобы предоставить им сопоставимую программу изменения поведения и здорового образа жизни в своих медицинских центрах перед рандомизацией, чтобы обеспечить однородность и безопасность пациентов, поскольку интересующий препарат используется не по назначению. Всем участникам будут назначены визиты в клинику по борьбе с ожирением для определения исходных показателей и получения помощи в поликлиниках. Набор будет контролироваться ежемесячно, и будут предприняты усилия по сокращению потерь для последующего наблюдения. Участникам, не пришедшим на встречу, будет предложено рассмотреть возможность переноса встречи.

Ключевые критерии рандомизации:

• ИМТ, соответствующий 30-35 кг/м2 для взрослых по международным пороговым значениям (для диагностики ожирения).
• Соблюдение вводных процедур и графика посещений (в период между скринингом и рандомизацией) по оценке исследователя.

Рандомизация и сокрытие распределения После набора подходящих участников компьютеризированный генератор чисел будет использоваться для случайной идентификации групп исследования и пациентов, стратифицированных по возрасту, полу и метаболическим параметрам. Распределение будет 1:1:1 для каждой группы исследовательской группы. Независимый медицинский работник «скорее всего, медсестра», который не входит в группу исследователей исследования, будет руководить сокрытием распределения рандомизированных групп, которые также будут скрыты от групп исследования. Руки будут иметь коды A, B, C, и только независимые медсестры будут знать эти коды, которые сохраняются и регистрируются в электронном виде.

Обеспечьте безопасность пациента:

У любого участника исследования замечены побочные эффекты, которые требуют от клинициста достоверной информации о лекарстве, которое он / она получает, фармацевта, у которого есть ключ к коду, можно попросить раскрыть лекарство, данное этому пациенту, и лечение. врач может управлять пациентом с этим знанием. Если у нескольких пациентов проявляются побочные эффекты, и код показывает, что они находятся в одной и той же группе лечения, тогда может быть принято решение о прекращении этой группы или прекращении исследования (в соответствии с тяжестью или риском продолжения исследования). быть встроена в исследование.

Размер образца:

Чтобы продемонстрировать разницу между группами в массе тела на 5 кг в течение 3 месяцев по сравнению с исходным уровнем, которая будет обнаружена с мощностью 80%, с уровнем значимости 5% и стандартизированной разницей в 0,700 г (т. е. 0,394 стандартного отклонения). могут быть обнаружены), минимальный требуемый размер выборки составляет 300 (по 75 в каждой группе). При коэффициенте отсева 20 % и коэффициенте набора 70 % требуемый размер выборки составляет 500 человек (по 125 в каждой группе). Однако из-за проблемы безопасности пациентов, связанной с использованием препарата не по прямому назначению, в этом исследовании будет использоваться размер выборки 150 человек.

Статистический анализ Будет рассчитана разница между исходными значениями ИМТ и значениями ИМТ после вмешательства в каждой из исследуемых групп, а также сравнение значений после вмешательства между каждой из исследуемых групп. Как правило, он будет представлен двусторонними доверительными интервалами (ДИ) с уровнем достоверности 95%. Преимущество будет заявлено, если двустороннее значение p будет меньше 5%, а оценка лечения будет в пользу дапаглифлозина. Если верхний предел ниже 0, можно сделать вывод о превосходстве дапаглифлозина над плацебо.

• Анализ исходов Полный набор для анализа (FAS) будет использоваться при анализе конечных точек эффективности. Для конечных точек безопасности будет использоваться набор анализа безопасности (SAS).

FAS: включает всех рандомизированных субъектов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имеющих какие-либо данные после рандомизации. Статистическая оценка FAS будет следовать принципу намерения лечить (ITT), и субъекты будут участвовать в оценке «как рандомизированные».

SAS: включает всех субъектов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого продукта. Субъекты в SAS будут участвовать в оценке «как лечили».

Прежде чем данные будут заблокированы для статистического анализа, будет проведен слепой обзор всех данных. Любое решение об исключении субъекта или отдельного наблюдения из статистического анализа является совместной ответственностью главного исследователя и соисследователей. Исключение данных из анализов будет использоваться ограничительно, и обычно никакие данные не должны исключаться из FAS. Субъекты или наблюдения, подлежащие исключению, и причины их исключения должны быть задокументированы и подписаны ответственными лицами до блокировки базы данных. Субъекты и наблюдения, исключенные из наборов для анализа, и причина этого будут описаны в отчете о клиническом испытании.

1. Обработка отсутствующих значений Отсутствующие данные в основном анализе будут обрабатываться с помощью следующего метода множественного вменения (MI). Применяется подход на основе смешанной модели, когда предполагается, что вышедшие из исследования субъекты или субъекты, прекратившие лечение без последующего визита, будут реагировать так же, как если бы их лечили плацебо, на протяжении всего испытания. Будет создано несколько копий (100 копий) полного набора данных путем подстановки пропущенных значений на основе оценочных параметров для группы плацебо.