O efeito da dapagliflozina na perda de peso em adultos obesos sem diabetes (DAPA-ANDO)

Enquadramento A obesidade é uma doença, geralmente definida como um índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, 1 é um problema mundial que continua a crescer a um ritmo alarmante, impondo sérias ameaças aos indivíduos, à saúde pública e à economia. A prevalência de sobrepeso e obesidade triplicou desde 1975, com 1,6 bilhão de adultos com sobrepeso e 650 milhões de adultos obesos, de acordo com o relatório da Organização Mundial da Saúde.2 Em Omã, as doenças não transmissíveis (DNTs) representam um grande fardo para o sistema de saúde, no qual 185,75 mortes por 100.000 habitantes foram atribuídas às DNTs.3 A obesidade é um fator de risco independente para a maioria das DNTs, aumentando a morbidade e a mortalidade por doenças. De acordo com uma pesquisa nacional realizada em 2017, a prevalência de obesidade e sobrepeso foi de 30,7% e 66,1%, respectivamente, com maior prevalência em mulheres em comparação aos homens.4 O estudo Look AHEAD revelou que a perda de 5% a 10% do peso corporal apenas por meio de dieta e exercícios foi associada à redução do risco de doença cardiovascular em pacientes adultos obesos e com sobrepeso.5 Embora o estilo de vida saudável seja a base para o controle da obesidade, há um interesse crescente em produtos farmacêuticos que auxiliam na perda de peso e previnem complicações metabólicas.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou cinco terapias medicamentosas para tratar a obesidade, a saber, orlistat, fentermina/topiramato, lorcaserina, naltrexona/bupropiona, liraglutida e, recentemente, saxenda,6 enquanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) apoiou três terapias medicamentosas, orlistate, bupropiona/naltrexona e liraglutida.7 Vários medicamentos antidiabéticos foram autorizados para perda de peso, mesmo para pacientes sem diabetes. (referência) Inibidores do cotransportador de glicose e sódio 2 (SGLT2i), incluindo empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina, são classes de agentes hipoglicemiantes que foram estudados em modelos humanos e animais para medir seu efeito glicêmico e metabólico. Essas drogas reduzem os níveis de glicose plasmática pela inibição do cotransportador sódio-glicose 2, localizado no túbulo proximal do rim, levando ao aumento da excreção urinária de glicose e redução dos níveis de glicose plasmática em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).8-11 Verificou-se que esse mecanismo de ação diminui o risco de hipoglicemia, com benefícios adicionais de perda de peso, redução da pressão arterial, cardiovascular (DCV) e risco de doença renal crônica (DRC). 8, 12, 13 Os medicamentos são proeminentes nas diretrizes mais recentes para o tratamento do DM2 e são particularmente recomendados quando, além da redução da glicose, há uma necessidade premente de reduzir o peso corporal.14

Controle de peso comportamental A redução de peso por meio de mudança de comportamento e manutenção de um estilo de vida saudável é o tratamento de primeira linha e econômico para a obesidade. De acordo com a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA, todos os adultos com 18 anos ou mais devem ser rastreados para obesidade e intervenção comportamental intensiva para perda de peso,15 com pelo menos uma sessão por mês durante pelo menos três meses.16 O índice de massa corporal (IMC) é um indicador chave para a avaliação do peso; no entanto, a circunferência da cintura pode ser uma alternativa aceitável em pessoas com obesidade central porque o IMC pode não ser responsável pelo risco cardiovascular da adiposidade central.17 Modificações de comportamento podem levar a uma perda de peso clinicamente importante de 5%, melhora da tolerância à glicose e redução de outros fatores de risco cardiovascular.15 Verificou-se que a dieta de baixa caloria, independentemente dos ingredientes dos macronutrientes, teve um efeito de perda de peso bem-sucedido,18,19 portanto, isso indica a importância da adesão à dieta de baixa caloria, como o fator mais importante para a perda de peso.

Além disso, aumentar a atividade física é um componente importante de qualquer plano de perda de peso. As recomendações variam de acordo com a organização de saúde. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda 45 a 60 minutos por dia de exercício de intensidade moderada para prevenir a obesidade e 60 a 90 minutos por dia para evitar o ganho de peso.20 O Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA recomenda 150 a 300 minutos de atividade de intensidade moderada ou 75 a 150 minutos de atividade vigorosa por semana.21 Vários RCTs mostraram a eficácia da combinação de programas comportamentais de controle de peso (exercício com dieta) para alcançar uma perda de peso benéfica.22,23 Uma revisão Cochrane de 2006 mostrou perda de peso modesta apenas com exercícios (intervalos de confiança de 95% -1,1 a -8,8 lb [-0,5 a -4,0 kg]), mas o efeito foi significativamente maior quando o exercício foi combinado com modificações na dieta (-7,5 a - 39,0 lb [-3,4 a -17,7 kg]).23

Dapagliflozina A dapagliflozina é um SGLT2i altamente seletivo que bloqueia a reabsorção de 80% - 90% da glicose filtrada pelo glomérulo. É um medicamento oral com três dosagens diferentes; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg uma vez ao dia, além da fórmula combinada com metformina; dapagliflozina/metformina, com dosagem de 2,5mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/500mg e 10mg/1000mg. Vários ECRs demonstraram sua eficácia no controle glicêmico, perda de peso e pressão arterial em pacientes com DM2, além da proteção cardiovascular e renal.24 Um estudo randomizado controlado por placebo (RCT) que envolveu 534 pacientes com DM2 em tratamento anterior com metformina investigou a eficácia da dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg por dia versus placebo, durante 24 semanas. Houve uma redução dependente da dose na HbA1c em pacientes tratados com dapagliflozina, com uma redução de 0,84% em pacientes designados para uma dose máxima de 10 mg por dia em comparação com uma redução de 0,3% no grupo placebo, no fim do período de estudos. A média de HbA1c diminuiu em -0,30% (95% CI -0,44 a -0,16) no grupo placebo, em comparação com -0,67% (-0,81 a -0,53, p=0 ·0002) no grupo dapagliflozina 2·5 mg, -0·70% (-0·85 a -0·56, p<0·0001) no grupo dapagliflozina 5 mg e -0·84% (-0 ·98 a -0·70, p<0·0001) no grupo dapagliflozina 10 mg.25 O estudo também não mostrou mudanças aparentes nos perfis lipídicos em jejum, além de maiores aumentos médios no colesterol HDL (1,8-4,4% vs 0,4%) e reduções nos triglicerídeos (-2,4% a -6,2 % vs 2·1%) em comparação com placebo.25 O tratamento com dapagliflozina não foi superior ao placebo na redução do risco de eventos cardiovasculares adversos graves, mas reduziu o risco de hospitalização devido a insuficiência cardíaca ou morte por DCV (taxa de risco: 0,83; 95 % CI, 0,73 a 0,95; P=0,005).26 Em pacientes com doença renal crônica estabelecida com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 25 a 75 ml por minuto por 1,73 m2 de superfície corporal e/ou relação albumina/creatinina urinária de 200 a 5.000) que receberam dapagliflozina 10 mg por dia, mostrou um risco significativamente menor de declínio sustentado na eGFR estimada de pelo menos 50%, doença renal em estágio terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares do que com placebo. A taxa de risco para disfunção renal ou morte por causas renais foi de 0,56 (95% CI, 0,45 a 0,68; P<0,001) em dapagliflozina em comparação com placebo e uma taxa de risco de 0,71 (95% CI, 0,55 a 0,92; P=0,009) para morte por causas cardiovasculares ou hospitalização por insuficiência cardíaca.27 Em pacientes com doença renal crônica leve a moderada de diabetes, não foram relatadas alterações nas medidas médias da função renal, incluindo a concentração de creatinina sérica.28 Os efeitos colaterais mais comuns da dapagliflozina foram infecção urinária e genital, 29 além de cefaléia, dor nas costas e diarreia.30 Uma análise dos dados publicados de 12 RCTs, incluindo 3.152 pacientes que receberam dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg como monoterapia ou tratamento adicional, e 1.393 pacientes tratados com placebo, mostrou que o diagnóstico de infecção foi relatado em 3,6% , 5,7%, 4,3% e 3,7%, respectivamente. No entanto, a maioria das infecções foi tratada e respondeu à terapia antimicrobiana. Descontinuações devido a infecção do trato urinário foram raras: 8 (0,3%) pacientes tratados com dapagliflozina e 1 (0,1%) paciente tratado com placebo.30 A maioria dos estudos foi em pacientes com diabetes com risco de bacteriúria assintomática e pielonefrite em combinação com disfunção do trato urinário em comparação com pessoas sem diabetes, o fato de que mais estudos com período de observação mais longo são necessários para confirmar que a infecção está relacionada ao medicamento e não o estado de diabetes.31 De fato, verificou-se que a frequência de efeitos adversos graves, incluindo infecção fúngica urinária e genital da dapagliflozina, foi comparável ao placebo em pacientes com DM2.30

Dapagliflozina e controle da obesidade A obesidade e o DM2 estão intrinsecamente ligados a múltiplas patologias compartilhadas, além de estarem associados ao aumento do risco de múltiplas comorbidades.32 Acredita-se que a perda de peso observada com o SGLT2i se deva à perda de líquidos, redução da massa corporal magra e, posteriormente, à perda de calorias por meio do aumento da excreção urinária de glicose. Verificou-se que a dapagliflozina melhora a função dos adipócitos diminuindo os marcadores inflamatórios, proteína C-reativa e aumentando a adiponectina, além de diminuir a hemoglobina glicada e o peso corporal, no entanto, as evidências foram inconclusivas devido ao pequeno tamanho da amostra.33 Ensaios baseados em animais ainda estão em andamento para fornecer evidências do mecanismo real de perda de peso com SGLT2i. Um corpo modesto de evidências mostrou a eficácia da dapagliflozina em causar reduções clinicamente significativas no peso corporal.34 Um estudo duplo-cego controlado por placebo de 182 pacientes com DM2 tratados com dapagliflozina 10 mg por dia versus placebo (adicionado à metformina) durante 102 semanas mostrou reduções na HbA1c em -0,3%, peso em -4,54 kg, circunferência da cintura em -5,0 cm e massa gorda em -2,80 kg sem aumento na taxa de hipoglicemia, na droga anterior em comparação com o placebo posterior. Além disso, não houve alterações significativas desde o início na densidade óssea ou marcadores de remodelação óssea, em comparação com o placebo. A frequência de pacientes com pelo menos um evento adverso (principalmente infecções urinárias e genitais) foi comparável; 71,4% no grupo dapagliflozina e 69,2% no grupo placebo na semana 102. 35 Outro RCT comparou o efeito metabólico da dapagliflozina versus placebo na lipoproteína de alta densidade (HDL-C) ao longo de 16 semanas de tratamento, mostrou redução de HbA1c em 0,9% e peso corporal em 3,1 kg, principalmente atribuível à redução de água corporal e massa magra, sem evidência de melhora do colesterol HDL.36 O tratamento com dapagliflozina 5 mg/dia durante 24 semanas mostrou uma diminuição no peso corporal total de 2,9 kg (3,9%). Além disso, houve uma diminuição nos níveis séricos de alanina aminotransferase e γ-glutamil transpeptidase e uma diminuição significativa no parâmetro de atenuação controlada (CAP) - uma medida de rigidez hepática e fibrose de 314 ± 61 para 290 ± 73 decibéis dibutiril (dB)/m (P = 0,0424), concluindo que a dapagliflozina pode melhorar a esteatose hepática em pacientes com diabetes tipo 2 e DHGNA. No entanto, a possibilidade de que uma redução no peso corporal ou no tecido adiposo visceral pela dapagliflozina possa estar associada a uma diminuição da esteatose ou fibrose hepática não pode ser excluída.37 Um pequeno estudo prospectivo de 26 pacientes com DM2 que receberam dapagliflozina 5mg/dia durante 12 semanas mostrou uma perda de 23,8% de massa corporal magra, mas perda de peso modesta de 2,5 Kg.36 Um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo mostrou que a monoterapia com empagliflozina em doses de 10 mg e 25 mg por ≥76 semanas foi bem tolerada e levou a reduções sustentadas na hemoglobina glicada (HbA1c) e no peso em comparação com o placebo.37 Os mecanismos de ação dependentes de glicose do SGLT2-i apresentam baixo risco de hipoglicemia, principalmente quando não usado com sulfonilureias ou insulina.38 Vários estudos foram realizados para avaliar e medir a eficácia do SGLT-2i no controle da obesidade em pacientes diabéticos e não diabéticos, no entanto, as evidências são inconclusivas e requerem mais estudos de alta qualidade para avaliar os resultados a longo prazo desse medicamento administrado. por via oral, dose única diária, com baixo risco esperado de eventos adversos graves.

A Diretoria de Atenção Primária na Província de Mascate estabeleceu a clínica de obesidade em centros de saúde de atenção primária em 2016. Um total de 1.934 pacientes com sobrepeso e 3.628 com obesidade receberam cuidados de controle de peso, entre 2016 e 2019. O serviço clínico de obesidade estava atrasado devido à falta de recursos inclusivos, incluindo farmacoterapia, psicoterapia e encaminhamento para cirurgia bariátrica.

Assim, decidimos aproveitar a oportunidade e avaliar a eficácia da farmacoterapia combinada com um programa de estilo de vida saudável orientado e personalizado no controle da obesidade. Este estudo avaliará a eficácia e a segurança da dapagliflozina com um programa de estilo de vida saudável orientado e personalizado na perda de peso em adultos jovens com obesidade, que ainda não foram diagnosticados com diabetes, em policlínicas.

Declaração do problema A obesidade e o sobrepeso estão aumentando constantemente em Omã, aumentando o risco de morbidade e mortalidade devido às complicações devastadoras de doenças crônicas. Aproximadamente 40% da população obesa e com sobrepeso estão entre os adultos jovens, o que torna a prevenção e o controle da obesidade um grave problema de saúde pública. A literatura tem mostrado efeito positivo do SGLT2i na perda de peso em pacientes obesos, não diagnosticados com diabetes, no entanto, as evidências são inconclusivas e estudos de maior qualidade são necessários para apoiar esta afirmação. Dada a ligação patológica intrínseca compartilhada entre obesidade e DM2, e considerando a viabilidade do SGLT2i, vale a pena investigar a eficácia do SGLT2i (dapagliflozina) para controle de peso em adultos jovens obesos, não diagnosticados com DM2.

A Direção de Atenção Primária à Saúde da Província de Muscat estabeleceu uma clínica de obesidade em 2017, onde os serviços eram prestados por endocrinologistas para pacientes com obesidade identificados em centros de saúde de atenção primária. No entanto, o serviço estava defasado devido à falta de recursos inclusivos, incluindo farmacoterapia e programa de estilo de vida estruturado. O serviço de redução de peso foi então integrado na atenção primária, onde o aconselhamento é o principal meio de tratamento fornecido aos pacientes.

Assim, decidimos aproveitar a oportunidade e avaliar a eficácia da farmacoterapia oral combinada com um programa de estilo de vida saudável orientado e personalizado no controle da obesidade. Este estudo avaliará a eficácia e a segurança da dapagliflozina na perda de peso em adultos jovens com obesidade, que ainda não foram diagnosticados com diabetes.

Métodos:

Design de estudo:

Todos os indivíduos receberão um programa estruturado monitorado e personalizado desde o início do período inicial de 24 semanas antes da randomização para terapia medicamentosa.

Os pacientes que não responderem ao programa de estilo de vida estruturado (não perdendo 10% do peso ou IMC ainda acima de 30 a 35) serão randomizados para qualquer um dos três braços: placebo, metformina ou dapagliflozina.

Após a randomização, planejamos um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, de 48 semanas. O ensaio envolverá adultos jovens com obesidade (não diabéticos) com idades compreendidas entre os 18 e os 40 anos. Nas primeiras 32 semanas, os indivíduos serão randomizados 1:1:1 para receber dapagliflozina 10 mg ou metformina ou placebo. A randomização será estratificada de acordo com idade e parâmetros metabólicos. Pelo menos 30% dos participantes serão de áreas com estilo de vida e nutrição comparáveis ​​na província de Mascate. Após 32 semanas, os medicamentos serão descontinuados e os pacientes serão acompanhados por mais 16 semanas após o término da terapia medicamentosa "período de acompanhamento sem uso do medicamento" para avaliar a manutenção do efeito e qualquer evidência de rebote, bem como monitorar o pós-tratamento segurança - esta fase está alinhada com as recomendações regulamentares. No geral, os pacientes serão acompanhados por um total de 48 semanas após a randomização para os braços do estudo.

Configuração de teste:

O julgamento será realizado em clínicas de obesidade em centros de saúde primários em Muscat. Esses dois centros estão inscritos em unidades de saúde que operam sob a égide da Direção Geral de Serviços de Saúde (DGHS) da província de Mascate. A atenção médica especializada é fornecida por esses centros para pacientes encaminhados da atenção primária à saúde que requerem tratamento avançado especializado de acordo com um protocolo padrão. Os participantes frequentarão as clínicas de obesidade onde serão prestados cuidados médicos por médicos de família e endocrinologistas.

Intervenções experimentais:

- Período de execução:

1. Programa comportamental de controle de peso:

   Atividade física:

   Na visita inicial, os participantes receberão uma prescrição de atividade física escrita pelo médico de família/endocrinologista na clínica de obesidade para orientar o tipo e a frequência dos exercícios. Os participantes serão inscritos em um programa estruturado de atividade física em uma academia de ginástica conhecida pelos altos padrões de condicionamento físico, saúde e segurança durante todo o período do estudo - 24 (run-in) e 48 (pós randomização) semanas. Será assinado um contrato com uma academia que possui várias filiais na província de Mascate para garantir um acesso fácil, além dos padrões. Uma lista de nomes de participantes será fornecida a uma agência pré-especificada de acordo com a preferência de localização dos pacientes. Cada academia deve nomear instrutores de fitness para monitorar a forma como os treinos são feitos pelos participantes. Uma abordagem de livro de registro será usada para garantir a adesão de pacientes e instrutores, na qual os pacientes devem enviar ao prestador de cuidados toda vez que visitarem a clínica em sua consulta. O diário de bordo incluirá informações sobre data, hora, tipo de exercício, duração dos exercícios, progresso. Caso algum participante falte a mais de uma aula, o instrutor deverá ligar para um lembrete e reagendar a sessão perdida. Tipo de exercícios incluirá fortalecimento muscular e exercícios aeróbicos usando máquinas. Espera-se que o participante complete 75 a 150 minutos de fortalecimento muscular e 150 a 300 minutos de exercícios aeróbicos por semana, para atingir a recomendação da Organização Mundial da Saúde para atividade física, portanto, pelo menos 4 sessões de 30 minutos cada por semana , pode ser um alvo.

   O nutricionista clínico de aconselhamento nutricional estará envolvido no fornecimento de aconselhamento dietético e de modificação de comportamento adequado a todos os participantes do estudo e manterá o cronograma de acompanhamentos posteriores. Os pacientes serão vistos no início do estudo, 24 semanas, 48 ​​semanas a partir do início. Os nutricionistas foram treinados em habilidades de entrevista motivacional como parte de seu desenvolvimento profissional, portanto, serão fornecidos cuidados de motivação e encorajamento durante as sessões de aconselhamento dietético. Os planos dietéticos se concentrarão principalmente na redução de calorias, em vez da composição dietética específica de macronutrientes para torná-lo simples, sem sobrecarregar os pacientes e garantir uma boa adesão. Um déficit de pelo menos 500 kcal por dia pode ser alcançado com a ingestão de 1.200 a 1.500 kcal para mulheres e de 1.500 a 1.800 kcal para homens. Embora diferentes dietas com ingestão calórica semelhante possam resultar em perda de peso comparável, uma dieta de alta qualidade com alimentos ricos em nutrientes (por exemplo, vegetais, frutas, grãos integrais) que são ricos em fibras, vitaminas e minerais produzirá melhores resultados. Os nutricionistas seguirão as orientações gerais do Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020, que reforça a necessidade de escolhas mais saudáveis ​​de alimentos e bebidas, consumindo alimentos ricos em nutrientes de todos os grupos de alimentos e limitando a ingestão de açúcares adicionados, gorduras saturadas e sódio. Além disso, o cronograma de jejum intermitente será incorporado ao regime alimentar.

   Aconselhamento para modificação de comportamento A entrevista motivacional será a principal técnica utilizada para encorajar a mudança de comportamento e a adesão a um estilo de vida saudável, incluindo atividade física e dieta hipocalórica. A técnica inclui 1. Pedir permissão para discutir a mudança de comportamento, 2. Demonstrar empatia durante a discussão, 3. Usar a escala de motivação e confiança, 4. Indagar sobre as pontuações escolhidas, 5. Explorar as barreiras à mudança, 6. Explorar os prós e contras de mudança de comportamento. 7. Ouvir falar de mudança "onde o paciente assume a responsabilidade de gerar ideias e caminhos" e reforçá-lo. Os psicólogos fornecerão aconselhamento abrangente na linha de base e 12 semanas a partir da linha de base, além do aconselhamento programado que será dado por nutricionistas ao longo dos acompanhamentos programados.

2. Farmacoterapia

Recrutamento de pacientes:

O recrutamento ocorrerá durante um período de 6 meses nos centros de saúde de cuidados primários pelos investigadores do estudo. Os pacientes que cumprirem os critérios de inclusão receberão uma folha de informações do participante sobre o estudo pelos oficiais do projeto e os pacientes que demonstrarem interesse receberão uma folha de consentimento para confirmar a participação e adesão às condições do estudo por escrito. Os participantes estarão envolvidos em um período de 24 semanas (6 meses) para fornecer a eles uma modificação de comportamento comparável e um programa de estilo de vida saudável em seus centros de saúde antes da randomização para garantir a homogeneidade e a segurança do paciente, pois o medicamento de interesse é usado off-label. Todos os participantes serão agendados para comparecer à clínica de obesidade para medidas de linha de base e para receber atendimento em policlínicas. O recrutamento será monitorado mensalmente e esforços para reduzir a perda de acompanhamento serão feitos. Os participantes que não comparecerem ao horário agendado serão chamados para considerar o reagendamento de seus compromissos.

Principais critérios de randomização:

• IMC correspondente a 30-35 kg/m2 para adultos por pontos de corte internacionais (para diagnóstico de obesidade).
• Conformidade com os procedimentos de execução e agendamento de visitas (durante o período entre a triagem e a randomização), conforme julgado pelo investigador.

Randomização e ocultação de alocação Após o recrutamento dos participantes elegíveis, um gerador de números computadorizado será usado para gerar a identificação aleatória dos braços do estudo e dos pacientes, estratificados de acordo com idade, sexo e parâmetros metabólicos. A alocação seria 1:1:1 para cada braço do grupo de estudo. Um profissional de saúde independente "provavelmente uma enfermeira" que não faz parte da equipe de investigadores do estudo conduzirá a ocultação da alocação dos grupos randomizados que também serão ocultados dos braços do estudo. Os braços serão codificados A, B, C e apenas enfermeiras independentes terão conhecimento desses códigos que são salvos e registrados eletronicamente.

Garantir a segurança do paciente:

Qualquer participante do estudo apresenta efeitos colaterais que garantem ao clínico saber com certeza a medicação que ele/ela está recebendo, o farmacêutico que tem a chave do código pode ser solicitado a revelar a medicação dada a esse paciente e o tratamento médico pode controlar o paciente com esse conhecimento. Se vários pacientes apresentarem efeitos colaterais e o código mostrar que eles estão no mesmo braço de tratamento, pode-se então tomar a decisão de descontinuar esse braço ou interromper o estudo (conforme a gravidade ou risco de continuar o estudo) todos esses recursos de segurança podem ser incorporado ao estudo.

Tamanho da amostra:

Para demonstrar uma diferença entre os grupos de 5kg no peso corporal ao longo de 3 meses a partir da linha de base, que seria detectada em um poder de 80%, com nível de significância de 5% e uma diferença padronizada de 0,700 gm (ou seja, 0,394 de um desvio padrão podem ser detectados), o tamanho mínimo de amostra necessário é 300 (75 em cada braço). Com uma taxa de atrito de 20% e uma taxa de recrutamento de 70%, o tamanho da amostra necessária é de 500 (125 em cada braço). No entanto, devido à questão de segurança do paciente relacionada ao uso de um medicamento off-label, um tamanho de amostra de 150 será usado neste estudo.

Análise estatística Será calculada a diferença entre os valores basais e pós-intervenção do IMC em cada um dos grupos de estudo e a comparação entre os valores pós-intervenção entre cada um dos grupos de estudo. Geralmente será apresentado por intervalos de confiança (ICs) de dois lados com um nível de confiança de 95%. A superioridade será reivindicada se o valor-p bilateral for inferior a 5% e a estimativa de tratamento favorecer os braços dapagliflozina. Se o limite superior for inferior a 0, pode-se concluir pela superioridade da dapagliflozina em relação ao placebo.

• Análise dos resultados O conjunto completo de análise (FAS) será usado na análise dos parâmetros de eficácia. Para os endpoints de segurança, o conjunto de análise de segurança (SAS) será usado.

FAS: inclui todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose do produto experimental e possuem quaisquer dados pós-randomização. A avaliação estatística do FAS seguirá o princípio de intenção de tratar (ITT) e os indivíduos contribuirão para a avaliação "como randomizado".

SAS: inclui todos os indivíduos expostos a pelo menos uma dose do produto experimental. As disciplinas do SAS contribuirão para a avaliação "conforme tratadas".

Antes que os dados sejam bloqueados para análise estatística, ocorrerá uma revisão cega de todos os dados. Qualquer decisão de excluir um sujeito ou uma única observação da análise estatística é de responsabilidade conjunta do investigador principal e dos co-investigadores. A exclusão de dados das análises será usada de forma restritiva e normalmente nenhum dado deve ser excluído do FAS. Os sujeitos ou observações a serem excluídos e os motivos de sua exclusão devem ser documentados e assinados pelos responsáveis ​​antes do bloqueio do banco de dados. Os sujeitos e observações excluídos dos conjuntos de análise, e o motivo para isso, serão descritos no relatório do ensaio clínico

1. Tratamento de valores ausentes Os dados ausentes na análise principal serão tratados pelo seguinte método de imputação múltipla (MI). Uma abordagem de modelo de mistura padrão é aplicada onde os indivíduos retirados ou os indivíduos descontinuados do tratamento sem uma visita de acompanhamento são considerados como se fossem tratados com placebo durante todo o estudo. Várias cópias (100 cópias) do conjunto de dados completo serão geradas pela imputação de valores ausentes com base nos parâmetros estimados para o grupo placebo.