Effekten av Dapagliflozin på vekttap hos overvektige voksne uten diabetes (DAPA-ANDO)

Bakgrunn Fedme er en sykdom, generelt definert som en kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 er et globalt problem som fortsetter å vokse i en alarmerende hastighet, og utgjør en alvorlig trussel mot enkeltpersoner, folkehelsen og økonomien. Forekomsten av overvekt og fedme har tredoblet seg siden 1975, med 1,6 milliarder overvektige voksne og 650 millioner overvektige voksne, ifølge Verdens helseorganisasjons rapport.2 I Oman representerer ikke-smittsomme sykdommer (NCDs) en stor belastning for helsevesenet, hvor 185,75 dødsfall per 100 000 innbyggere ble tilskrevet NCDs.3 Fedme er en uavhengig risikofaktor for de fleste NCDer, som øker sykdomssykelighet og dødelighet. I følge en nasjonal undersøkelse utført i 2017 var prevalensen av fedme og overvekt henholdsvis 30,7 % og 66,1 %, med høyere prevalens hos kvinner sammenlignet med menn.4 Look AHEAD-studien avslørte at å miste 5 % til 10 % av kroppsvekten gjennom kosthold og trening alene har vært assosiert med redusert risiko for hjerte- og karsykdommer hos overvektige og overvektige voksne pasienter.5 Mens sunn livsstil er bærebjelken for fedmebehandling, er det en økende interesse for legemidler som støtter vekttap og forhindrer metabolske komplikasjoner.

US Food and Drug Administration (FDA) godkjente fem legemiddelbehandlinger for å behandle overvekt, nemlig orlistat, fentermin/topiramat, lorcaserin, naltrekson/bupropion, liraglutid og nylig saxenda,6 mens European Medicines Agency (EMA) støttet tre medikamentelle behandlinger, orlistat, bupropion/naltrekson og liraglutid.7 Flere antidiabetiske legemidler er godkjent for vekttap selv for pasienter uten diabetes. (referanse) Natriumglukose-kotransporter 2-hemmere (SGLT2i) inkludert empagliflozin, dapagliflozin og canagliflozin er klasser av hypoglykemiske midler som er studert i både humane og dyremodeller for å måle deres glykemiske og metabolske effekt. Disse medikamentene reduserer plasmaglukosenivåene ved å hemme natriumglukose-kotransportøren 2, lokalisert i nyrens proksimale tubuli, noe som fører til økt urinsukkerutskillelse og en reduksjon i plasmaglukosenivåer hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM).8-11 Denne virkningsmekanismen ble funnet å redusere risikoen for hypoglykemi, med ytterligere fordeler av vekttap, reduksjon i blodtrykk, kardiovaskulær (CVD) og kronisk nyresykdomsrisiko (CKD). 8, 12, 13 Legemidlene er fremtredende i de nyeste retningslinjene for behandling av T2DM og anbefales spesielt når det i tillegg til glukosesenking er et tvingende behov for å redusere kroppsvekten.14

Adferd vektkontroll Vektreduksjon via atferdsendring og opprettholdelse av sunn livsstil er førstelinje og kostnadseffektiv behandling for fedme. I følge US Preventive Services Task Force bør alle voksne i alderen 18 år eller eldre screenes for fedme og intensiv atferdsintervensjon som skal gis for vekttap,15 med minst én økt per måned i minst tre måneder.16 Kroppsmasseindeks (BMI) er en nøkkelindikator for vektvurdering; midjeomkrets kan imidlertid være et akseptabelt alternativ hos personer med sentral fedme fordi BMI kanskje ikke står for den kardiovaskulære risikoen for sentral fett.17 Atferdsendringer kan føre til klinisk viktig vekttap på 5 %, forbedret glukosetoleranse og reduksjon i andre kardiovaskulære risikofaktorer.15 Det har blitt funnet at lavkaloridiett uavhengig av makronæringsingredienser, hadde en vellykket vekttapseffekt,18,19, derfor indikerer dette viktigheten av overholdelse av lavkaloridiett, som den viktigste faktoren for vekttap.

I tillegg er økt fysisk aktivitet en viktig komponent i enhver vekttapsplan. Anbefalingene varierer avhengig av helseorganisasjon. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) anbefaler 45 til 60 minutter daglig trening med moderat intensitet for å forhindre fedme og 60 til 90 minutter per dag for å unngå å gå opp i vekt.20 U.S. Department of Health and Human Services anbefaler 150 til 300 minutter med moderat intensitet eller 75 til 150 minutter med kraftig aktivitet per uke.21 Flere RCT-er har vist effektiviteten av å kombinere atferdsbaserte vektkontrollprogrammer (trening med kosthold) for å oppnå et fordelaktig vekttap.22,23 En Cochrane-gjennomgang fra 2006 viste beskjedent vekttap med trening alene (95 % konfidensintervaller -1,1 til -8,8 lb [-0,5 til -4,0 kg]), men effekten var betydelig større når trening ble kombinert med kosttilpasning (-7,5 til - 39,0 lb [-3,4 til -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin er en svært selektiv SGLT2i som blokkerer reabsorpsjonen av 80 % - 90 % av glukosen som filtreres av glomerulus. Det er et oralt medikament med tre forskjellige dosestyrker; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg en gang daglig, i tillegg til kombinasjonsformelen med metformin; dapagliflozin/metformin, med styrke på 2,5mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/500mg og 10mg/1000mg. Flere RCT-er har vist sin effektivitet på glykemisk kontroll, vekttap og blodtrykk hos pasienter med T2DM, i tillegg til kardiovaskulær beskyttelse og nyrebeskyttelse.24 En randomisert placebokontrollstudie (RCT) som inkluderte 534 pasienter med T2DM på tidligere metforminbehandling, undersøkte effektiviteten av dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg og 10 mg daglig dose versus placebo, over 24 uker. Det var en doseavhengig reduksjon i HbA1c hos pasienter behandlet med dapagliflozin, med en reduksjon på 0,84 % hos pasienter som ble tildelt en maksimal dose på 10 mg per dag sammenlignet med en reduksjon på 0,3 % i placebogruppen, ved slutten av studietiden. Gjennomsnittlig HbA1c hadde redusert med -0,30 % (95 % KI -0,44 til -0,16) i placebogruppen, sammenlignet med -0,67 % (-0,81 til -0,53, p=0 ·0002) i dapagliflozin 2,5 mg-gruppen, -0,70 % (-0,85 til -0,56, p<0,0001) i dapagliflozin 5 mg-gruppen, og -0,84 % (-0 ·98 til -0·70, p<0·0001) i dapagliflozin 10 mg-gruppen.25 Forsøket viste heller ingen tilsynelatende endringer i fastende lipidprofiler, bortsett fra større gjennomsnittlig økning i HDL-kolesterol (1,8-4,4 % vs. 0,4 %) og reduksjoner i triglyserider (-2,4 % til -6,2 % vs 2·1 %) sammenlignet med placebo.25 Behandling med dapagliflozin var ikke overlegen placebo når det gjaldt å redusere risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser, men reduserte risikoen for sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt eller død av hjerte-kar-sykdom (hazard ratio: 0,83; 95 % CI, 0,73 til 0,95; P=0,005).26 Hos pasienter med etablert kronisk nyresykdom med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på 25 til 75 ml per minutt per 1,73 m2 kroppsoverflate og/eller urinalbumin-til-kreatinin-forhold på 200 til 5000) som fikk dapagliflozin 10 mg per dag, viste en signifikant lavere risiko for vedvarende nedgang i estimert eGFR på minst 50 %, nyresykdom i sluttstadiet eller død av nyre- eller kardiovaskulære årsaker enn med placebo. Hazard ratio for nedsatt nyrefunksjon eller død av nyreårsaker var 0,56 (95 % KI, 0,45 til 0,68; P<0,001) i dapagliflozin sammenlignet med placebo og et hazard ratio 0,71 (95 % KI, 0,55 til 0,92; P=0,009) for død av kardiovaskulære årsaker eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt.27 Hos pasienter med mild til moderat kronisk nyresykdom av diabetes, ble ingen endringer i gjennomsnittlig nyrefunksjon, inkludert serumkreatininkonsentrasjon, rapportert.28 De vanligste bivirkningene av dapagliflozin var urin- og kjønnsinfeksjoner, 29 foruten hodepine, ryggsmerter og diaré.30 En analyse av publiserte data fra 12 RCT-er, inkluderte 3152 pasienter som fikk dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg som monoterapi eller tilleggsbehandling, og 1393 placebo-behandlede pasienter, viste at diagnosen infeksjon ble rapportert hos 3,6 % , henholdsvis 5,7 %, 4,3 % og 3,7 %. Imidlertid ble de fleste infeksjoner behandlet og responderte på antimikrobiell behandling. Seponering på grunn av urinveisinfeksjon var sjeldne: 8 (0,3 %) dapagliflozin-behandlede pasienter og 1 (0,1 %) placebo-behandlet pasient.30 De fleste studiene var på pasienter med diabetes som har risiko for asymptomatisk bakteriuri og pyelonefritt i kombinasjon med dysfunksjon i urinveiene sammenlignet med personer uten diabetes, det faktum at ytterligere studier med lengre observasjonsperiode er nødvendig for å bekrefte at infeksjon er relatert til legemidlet. og ikke diabetesstatus.31 Faktisk har det blitt funnet at frekvensen av alvorlige bivirkninger inkludert urin- og kjønnssoppinfeksjon fra dapagliflozin var sammenlignbar med placebo hos pasienter med T2DM.30

Dapagliflozin og fedmebehandling Fedme og T2DM er iboende knyttet til multippel delt patologi, i tillegg til å være assosiert med økt risiko for flere komorbiditeter.32 Vekttapet observert med SGLT2i antas å skyldes væsketap, reduksjon i mager kroppsmasse, og deretter tap av kalorier via økt utskillelse av glukose i urinen. Dapagliflozin ble funnet å forbedre adipocyttfunksjonen ved å senke inflammatoriske markører, C-reaktivt protein og øke adiponectin i tillegg til å senke glykert hemoglobin og kroppsvekt, men bevis var usikre på grunn av liten prøvestørrelse.33 Dyrebaserte forsøk pågår fortsatt for å gi bevis på faktisk vekttapsmekanisme med SGLT2i. Lite bevis har vist effektiviteten til dapagliflozin når det gjelder å forårsake klinisk signifikant reduksjon i kroppsvekt.34 En dobbeltblind placebokontrollert studie av 182 pasienter med T2DM behandlet med dapagliflozin 10 mg daglig versus placebo (tillagt metformin) over 102 uker viste reduksjoner i HbA1c med -0,3 %, vekt med -4,54 kg, midjeomkrets med -5,0 cm og fettmasse med -2,80 kg uten økning i rate av hypoglykemi, i tidligere legemiddel sammenlignet med senere placebo. I tillegg til det, ingen signifikante endringer fra baseline i bentetthet eller markører for beinomsetning, sammenlignet med placebo. Hyppigheten av pasienter med minst én bivirkning (hovedsakelig urinveis- og kjønnsinfeksjoner) var sammenlignbar; 71,4 % i dapagliflozin og 69,2 % i placebogruppen innen uke 102. 35 En annen RCT sammenlignet den metabolske effekten av dapagliflozin versus placebo på høydensitetslipoprotein (HDL-C) over 16 ukers behandling, viste redusert HbA1c med 0,9 % og kroppsvekt med 3,1 kg, hovedsakelig tilskrivet reduksjon av kroppsvann og mager masse, uten bevis for å forbedre HDL-kolesterol.36 Behandling med dapagliflozin 5 mg/dag over 24 uker viste en reduksjon i total kroppsvekt på 2,9 kg (3,9%). Videre var det en reduksjon i serumalaninaminotransferase- og γ-glutamyltranspeptidasenivåer og en signifikant reduksjon i kontrollert attenuasjonsparameter (CAP) - et mål på leverstivhet og fibrose fra 314 ± 61 til 290 ± 73 desibel dibutyryl (dB)/m (P = 0,0424), som konkluderer med at dapagliflozin kan forbedre leversteatose hos pasienter med type 2 diabetes og NAFLD. Muligheten for at en reduksjon i kroppsvekt eller visceralt fettvev av dapagliflozin kan være assosiert med en reduksjon av leversteatose eller fibrose, kan imidlertid ikke utelukkes.37 En liten, prospektiv studie av 26 pasienter med T2DM som fikk dapagliflozin 5 mg/dag over 12 uker, viste et tap på 23,8 % av mager kroppsmasse, men et beskjedent vekttap på 2,5 kg.36 En randomisert dobbeltblind placebokontrollstudie viste at empagliflozin monoterapi ved doser på 10 mg og 25 mg i ≥76 uker ble godt tolerert og førte til vedvarende reduksjoner i glykert hemoglobin (HbA1c) og vekt sammenlignet med placebo.37 De glukoseavhengige virkningsmekanismene til SGLT2-i har lav risiko for hypoglykemi, spesielt når de ikke brukes sammen med sulfonylurea eller insulin.38 Flere studier har blitt utført for å evaluere og måle effektiviteten av SGLT-2i i å håndtere fedme hos diabetikere og ikke-diabetespasienter, men bevis er usikre og nødvendiggjør ytterligere høykvalitetsstudier for å vurdere de langsiktige resultatene av dette legemidlet som administreres oralt, én gang daglig dose, med forventet lav risiko for alvorlige bivirkninger.

Direktoratet for primæromsorg i Muscat Governorate etablerte fedmeklinikken i primærhelsesentre i 2016. Totalt 1934 pasienter med overvekt og 3628 med fedme mottok vektkontroll, mellom 2016 og 2019. Fedmeklinikkens tjeneste var etterslep på grunn av mangel på inkluderende ressurser, inkludert farmakoterapi, psykoterapi og henvisningsvei for fedmekirurgi.

Derfor bestemte vi oss for å benytte anledningen og vurdere effektiviteten av farmakoterapi kombinert med veiledet, skreddersydd sunn livsstilsprogram innen fedmebehandling. Denne studien vil evaluere effektiviteten og sikkerheten til dapagliflozin med et veiledet, skreddersydd sunn livsstilsprogram for vekttap hos unge voksne med fedme, som ennå ikke er diagnostisert med diabetes, i poliklinikker.

Problemstilling Fedme og overvekt øker stadig i Oman, noe som øker risikoen for sykelighet og dødelighet på grunn av de ødeleggende komplikasjonene fra kronisk sykdom. Omtrent 40 % av befolkningen med fedme og overvekt er blant de unge voksne, noe som gjør forebygging og kontroll av fedme til et alvorlig folkehelseproblem. Litteraturen har vist positiv effekt av SGLT2i på vekttap hos overvektige pasienter, som ikke er diagnostisert med diabetes, men bevis er usikre og høyere kvalitet er nødvendig for å støtte denne påstanden. Gitt den delte iboende patologiske koblingen mellom fedme og T2DM, og med tanke på gjennomførbarheten av SGLT2i, er det verdig å undersøke effektiviteten av SGLT2i (dapagliflozin) for vektkontroll hos overvektige unge voksne, som ikke er diagnostisert med T2DM.

Direktoratet for primærhelsetjeneste i Muscat Governorate etablerte en fedmeklinikk i 2017, hvor tjenester ble levert av endokrinologer for pasienter med overvekt identifisert i primærhelsesentre. Tjenesten ble imidlertid hengende på grunn av mangel på inkluderende ressurser, inkludert farmakoterapi og strukturert livsstilsprogram. Vektreduksjonstjenesten ble deretter integrert i primærhelsetjenesten, hvor rådgivning alene er det viktigste behandlingsmiddelet til pasientene.

Derfor bestemte vi oss for å benytte anledningen og vurdere effektiviteten av oral farmakoterapi kombinert med veiledet, skreddersydd sunn livsstilsprogram innen fedmebehandling. Denne studien vil evaluere effektiviteten og sikkerheten til dapagliflozin ved vekttap hos unge voksne med fedme, som ennå ikke er diagnostisert med diabetes.

Metoder:

Studere design:

Alle forsøkspersoner vil bli foreskrevet et strukturert overvåket og skreddersydd program fra begynnelsen av den 24 uker lange innkjøringsperioden før randomisering til medikamentell behandling.

Pasienter som ikke responderer på det strukturerte livsstilsprogrammet (ikke mister 10 % av vekt eller BMI fortsatt over 30 til 35) vil bli randomisert til en av de tre armene: placebo, metformin eller dapagliflozin.

Etter randomisering planlegger vi 48 ukers dobbeltblind, randomisert, parallellgruppe, placebokontrollert studie. Forsøket vil involvere unge voksne med fedme (ikke-diabetikere) i alderen 18 til 40 år. I løpet av de første 32 ukene vil forsøkspersoner bli randomisert 1:1:1 for å få enten dapagliflozin 10 mg eller metformin eller placebo. Randomiseringen vil bli stratifisert etter alder og metabolske parametere. Minst 30 % av forsøkspersonene vil være fra områder med sammenlignbar livsstil og ernæring i Muscat guvernement. Etter 32 uker vil legemidler seponeres og pasienter vil bli fulgt i ytterligere 16 uker etter avsluttet medikamentbehandling "utenfor studie-medikamentoppfølgingsperiode" for å vurdere effektvedlikehold og eventuelle tegn på rebound, samt for å overvåke etterbehandling sikkerhet - denne fasen er på linje med regulatoriske anbefalinger. Totalt sett vil pasientene følges i totalt 48 uker etter randomisering til studiearmer.

Prøveinnstilling:

Forsøket vil bli gjennomført i fedmeklinikker i primærhelsesentre i Muscat. Disse to sentrene er vervet til helseinstitusjoner som opererer under paraplyen til Generaldirektoratet for helsetjenester (DGHS) i Muscat guvernement. Spesialisert medisinsk behandling tilbys av disse sentrene for pasienter henvist fra primærhelsetjenesten som krever spesialisert forhåndsbehandling i henhold til en standardprotokoll. Deltakerne vil delta på fedmeklinikkene hvor medisinsk behandling vil bli gitt av familieleger og endokrinologer.

Prøveintervensjoner:

- Innkjøringsperiode:

1. Atferdsbasert vektkontrollprogram:

   Fysisk aktivitet:

   Ved baseline-besøket vil deltakerne bli gitt en resept på fysisk aktivitet skrevet av familielegen/endokrinologen på fedmeklinikken for å veilede type og frekvens av øvelser. Deltakerne vil bli registrert i et strukturert program for fysisk aktivitet i et treningsstudio som er kjent for høye kondisjons-, helse- og sikkerhetsstandarder gjennom hele studieperioden - 24 (innkjøring) og 48 (etter randomisering) uker. En kontrakt vil bli signert med et treningsstudio som har flere filialer i Muscat Governorate for å sikre enkel tilgang, i tillegg til standardene. En liste over deltakernavn vil bli gitt til en forhåndsspesifisert filial i henhold til pasientens plasseringspreferanse. Hvert treningsstudio bør nominere treningsinstruktører til å overvåke hvordan treningsøktene utføres av deltakerne. En loggbok-tilnærming vil bli brukt for å sikre etterlevelse av pasienter og instruktører, der pasienter må sende inn til pleieleverandøren hver gang de besøker klinikken på avtale. Loggboken vil inneholde informasjon om dato, klokkeslett, type øvelse, varighet på øvelser, fremgang. I tilfelle en deltaker gikk glipp av mer enn én time, forventes instruktøren å ringe for en påminnelse og omplanlegge den manglende økten. Type øvelser vil inkludere muskelstyrking og aerobic øvelser med maskiner. Deltakeren forventes å fullføre 75 til 150 minutter for muskelstyrking og 150 - 300 minutter for kardiobaserte øvelser per uke, for å oppnå Verdens helseorganisasjons anbefaling for fysisk aktivitet, derfor minst 4 økter à 30 minutter i hver uke per uke , kan være et mål.

   Ernæringsrådgivning, klinisk ernæringsfysiolog vil være involvert i å gi riktig kostholds- og adferdsendringsrådgivning til alle studiedeltakere og opprettholde tidsplanen oppfølging senere. Pasientene vil bli sett ved baseline, 24 uker, 48 uker fra baseline. Ernæringsfysiologene har fått opplæring i motiverende intervjuferdigheter som en del av deres faglige utvikling, og derfor vil motivasjons- og oppmuntrende omsorg bli gitt under kostholdsveiledningene. Kostplanene vil i hovedsak fokusere på kalorireduksjon fremfor spesifikk kostholdssammensetning av makronæringsstoffer for å gjøre det enkelt, uten å overvelde pasientene og sikre god etterlevelse. Et underskudd på minst 500 kcal per dag kan oppnås ved inntak på 1 200 til 1 500 kcal for kvinner og 1 500 til 1 800 kcal for menn. Selv om forskjellige dietter med likt kaloriinntak kan resultere i sammenlignbart vekttap, vil en diett av høyere kvalitet med næringsrike matvarer (f.eks. grønnsaker, frukt, fullkorn) som er rik på fiber, vitaminer og mineraler gi bedre resultater. Kostholdseksperter vil følge den generelle veiledningen fra Dietary Guidelines for Americans 2015 - 2020 som forsterker behovet for sunnere mat- og drikkevalg ved å innta næringsrike matvarer fra alle matvaregrupper og begrense inntaket av tilsatt sukker, mettet fett og natrium. I tillegg vil periodisk fasteplan bli innlemmet i kostholdet.

   Adferdsmodifikasjonsrådgivning Motiverende intervju vil være hovedteknikken som brukes for å oppmuntre til atferdsendring og overholdelse av sunn livsstil inkludert fysisk aktivitet og lavkaloridiett. Teknikken inkluderer 1. Be om tillatelse til å diskutere atferdsendring, 2. Vise empati gjennom diskusjonen, 3. Bruke skala for motivasjon og selvtillit, 4. Spørre om de valgte skårene, 5. Utforske barrierer for endring, 6. Utforske fordeler og ulemper ved atferdsendring. 7. Lytte til endringsprat "der pasienten tar eierskapet for å generere ideer og måter" og forsterke det. Psykologene vil gi omfattende veiledning ved baseline og 12 uker fra baseline, i tillegg til den planlagte rådgivningen som vil bli gitt av kostholdseksperter gjennom de planlagte oppfølgingene.

2. Farmakoterapi

Rekruttering av pasienter:

Rekruttering vil foregå over en 6-måneders periode i primærhelsestasjonene av forsøksutrederne. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli gitt et deltakerinformasjonsark om studien av prosjektansvarlige, og pasienter som viser interesse vil bli gitt et samtykkeerklæring for å bekrefte deltakelse og overholdelse av studiebetingelsene skriftlig. Deltakerne vil bli involvert i 24 uker (6 måneder) i løpet av en periode for å gi dem et sammenlignbart program for atferdsendring og sunn livsstil på helsesentrene deres før randomisering for å sikre homogenitet og pasientsikkerhet ettersom stoffet av interesse brukes off-label. Det vil bli gitt timeavtaler til alle deltakere for å oppsøke fedmeklinikken for baseline tiltak og for å motta omsorg i poliklinikker. Rekrutteringen vil bli overvåket månedlig og det vil bli arbeidet for å redusere tap til oppfølging. Deltakere som ikke møter opp til avtalen vil bli kalt til å vurdere å ombestille timene.

Viktige randomiseringskriterier:

• BMI tilsvarende 30-35 kg/m2 for voksne etter internasjonale grensepunkter (for diagnose av fedme).
• Overholdelse av innkjøringsprosedyrer og besøksplan (i perioden mellom screening og randomisering) som bedømt av etterforskeren.

Randomisering og tildelingsskjulering Etter rekruttering av kvalifiserte deltakere, vil datastyrt nummergenerator bli brukt til å generere tilfeldig identifikasjon av studiearmer og pasienter, stratifisert i henhold til alder, kjønn og metabolske parametere. Tildelingen vil være 1:1:1 til hver arm av studiegruppen. En uavhengig helsepersonell "mest sannsynlig en sykepleier" som ikke er en del av studiets etterforskerteam vil lede allokeringsskjulingen av de randomiserte gruppene som også vil bli skjult fra studiearmene. Armene vil være kodet A, B, C og kun uavhengige sykepleiere vil være oppmerksomme på disse kodene som lagres og registreres elektronisk.

Sørg for pasientsikkerhet:

Enhver studiedeltaker blir lagt merke til å ha bivirkninger som garanterer at klinikeren vet med sikkerhet hvilken medisin han/hun har mottatt, farmasøyten som har nøkkelen til koden kan bli bedt om å avsløre medisinen som er gitt til den pasienten og behandlingen. legen kan håndtere pasienten med denne kunnskapen. Hvis flere pasienter viser bivirkninger og koden viser at de er i samme behandlingsarm, kan det tas en beslutning om å avbryte den armen eller stoppe studien (i henhold til alvorlighetsgraden eller risikoen for å fortsette studien) kan alle disse sikkerhetsfunksjonene bygges inn i studiet.

Eksempelstørrelse:

For å demonstrere en forskjell mellom grupper på 5 kg i kroppsvekt over 3 måneder fra baseline, vil dette bli oppdaget med en styrke på 80 %, med signifikansnivå på 5 %, og en standardisert forskjell på 0,700 g (dvs. 0,394 av et standardavvik kan oppdages), er minimumskravet prøvestørrelse 300 (75 i hver arm). Med en avgang på 20 % og en rekrutteringsrate på 70 % er den nødvendige prøvestørrelsen 500 (125 i hver arm). Men på grunn av pasientsikkerhetsproblemet knyttet til bruk av et medikament utenfor etiketten, vil en prøvestørrelse på 150 bli brukt i denne studien.

Statistisk analyse Forskjellen mellom baseline- og postintervensjonsverdier for BMI i hver av studiegruppene og sammenligningen mellom postintervensjonsverdier mellom hver av studiegruppene vil bli beregnet. Det vil generelt bli presentert av tosidige konfidensintervaller (CI) med et konfidensnivå på 95 %. Overlegenhet vil bli hevdet dersom den tosidige p-verdien er mindre enn 5 % og behandlingsestimatet favoriserer dapagliflozin-armer. Hvis den øvre grensen er under 0, kan det konkluderes at dapagliflozin er overlegent mot placebo.

• Analyse av resultater Hele analysesettet (FAS) vil bli brukt i analysen av effekt-endepunktene. For sikkerhetsendepunktene vil sikkerhetsanalysesettet (SAS) bli brukt.

FAS: inkluderer alle randomiserte forsøkspersoner som har mottatt minst én dose av prøveproduktet og har data etter randomisering. Den statistiske evalueringen av FAS vil følge intention-to-treat (ITT)-prinsippet og forsøkspersoner vil bidra til evalueringen "som randomisert".

SAS: inkluderer alle forsøkspersoner som er eksponert for minst én dose av prøveproduktet. Emner i SAS vil bidra til evalueringen "som behandlet".

Før data låses for statistisk analyse, vil en blindgjennomgang av alle data finne sted. Enhver beslutning om å ekskludere et emne eller enkeltobservasjon fra den statistiske analysen er det felles ansvaret for hovedetterforskeren og medetterforskerne. Utelukkelse av data fra analyser vil bli brukt restriktivt og normalt skal ingen data ekskluderes fra FAS. Emnene eller observasjonene som skal ekskluderes, og årsakene til deres ekskludering må dokumenteres og signeres av de ansvarlige før databaselåsen. Forsøkene og observasjonene som er ekskludert fra analysesett, og årsaken til dette, vil bli beskrevet i den kliniske utprøvingsrapporten

1. Håndtering av manglende verdier Manglende data i hovedanalysen vil bli håndtert ved hjelp av følgende multiple imputeringsmetode (MI). En mønsterblandingsmodelltilnærming brukes der pasienter som har trukket tilbake eller behandlet seponerte personer uten et oppfølgingsbesøk, antas å reagere som om de ble behandlet med placebo i hele studien. Flere kopier (100 kopier) av hele datasettet vil bli generert ved å tilskrive manglende verdier basert på estimerte parametere for placebogruppen.