L'effetto di Dapagliflozin sulla perdita di peso negli adulti obesi senza diabete (DAPA-ANDO)

Contesto L'obesità è una malattia, generalmente definita come un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 è un problema globale che continua a crescere a un ritmo allarmante, ponendo una seria minaccia per gli individui, la salute pubblica e l'economia. La prevalenza di sovrappeso e obesità è triplicata dal 1975, con 1,6 miliardi di adulti in sovrappeso e 650 milioni di adulti obesi, secondo il rapporto dell'Organizzazione Mondiale della Sanità.2 In Oman, le malattie non trasmissibili (NCD) rappresentano un grave onere per il sistema sanitario in cui 185,75 decessi per 100.000 abitanti sono stati attribuiti alle malattie non trasmissibili.3 L'obesità è un fattore di rischio indipendente per la maggior parte delle malattie non trasmissibili, che si aggiunge alla morbilità e alla mortalità della malattia. Secondo un'indagine nazionale condotta nel 2017, la prevalenza di obesità e sovrappeso era rispettivamente del 30,7% e del 66,1%, con una prevalenza maggiore nelle femmine rispetto ai maschi.4 Lo studio Look AHEAD ha rivelato che perdere dal 5% al ​​10% del peso corporeo solo attraverso la dieta e l'esercizio fisico è stato associato a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti adulti obesi e in sovrappeso.5 Mentre uno stile di vita sano è il cardine per la gestione dell'obesità, c'è un crescente interesse per i prodotti farmaceutici che supportano la perdita di peso e prevengono le complicanze metaboliche.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato cinque terapie farmacologiche per il trattamento dell'obesità, vale a dire orlistat, fentermina/topiramato, lorcaserina, naltrexone/bupropione, liraglutide e recentemente saxenda,6 mentre l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha sostenuto tre terapie farmacologiche, orlistat, bupropione/naltrexone e liraglutide.7 Diversi farmaci antidiabetici sono stati autorizzati per la perdita di peso anche per i pazienti senza diabete. (riferimento) Gli inibitori del cotrasportatore sodio glucosio 2 (SGLT2i) inclusi empagliflozin, dapagliflozin e canagliflozin sono classi di agenti ipoglicemici che sono stati studiati in modelli sia umani che animali per misurare il loro effetto glicemico e metabolico. Questi farmaci riducono i livelli di glucosio plasmatico inibendo il cotrasportatore sodio glucosio 2, situato nel tubulo prossimale del rene, determinando un aumento dell'escrezione urinaria di glucosio e una riduzione dei livelli di glucosio plasmatico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM).8-11 È stato riscontrato che questo meccanismo d'azione riduce il rischio di ipoglicemia, con ulteriori benefici di perdita di peso, riduzione della pressione sanguigna, rischio cardiovascolare (CVD) e malattia renale cronica (CKD). 8, 12, 13 I farmaci sono in primo piano nelle più recenti linee guida per la gestione del T2DM e sono particolarmente raccomandati quando, oltre alla riduzione del glucosio, c'è un bisogno impellente di ridurre il peso corporeo.14

Comportamento Gestione del peso La riduzione del peso attraverso il cambiamento del comportamento e il mantenimento di uno stile di vita sano è il trattamento di prima linea e conveniente per l'obesità. Secondo la US Preventive Services Task Force, tutti gli adulti di età pari o superiore a 18 anni dovrebbero essere sottoposti a screening per l'obesità e devono essere somministrati interventi comportamentali intensivi per la perdita di peso,15 con almeno una sessione al mese per almeno tre mesi.16 L'indice di massa corporea (BMI) è un indicatore chiave per la valutazione del peso; tuttavia la circonferenza della vita può essere un'alternativa accettabile nelle persone con obesità centrale perché il BMI potrebbe non rappresentare il rischio cardiovascolare dell'adiposità centrale.17 Le modifiche del comportamento possono portare a una perdita di peso clinicamente importante del 5%, a una migliore tolleranza al glucosio e alla riduzione di altri fattori di rischio cardiovascolare.15 È stato riscontrato che la dieta a basso contenuto calorico, indipendentemente dagli ingredienti dei macronutrienti, ha avuto un effetto di perdita di peso di successo,18,19 quindi questo indica l'importanza della conformità alla dieta a basso contenuto calorico, come il fattore più importante per la perdita di peso.

Inoltre, l'aumento dell'attività fisica è una componente importante di qualsiasi piano di perdita di peso. Le raccomandazioni variano a seconda dell'organizzazione sanitaria. Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) raccomanda da 45 a 60 minuti al giorno di esercizio di intensità moderata per prevenire l'obesità e da 60 a 90 minuti al giorno per evitare di riprendere peso.20 Il Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti raccomanda da 150 a 300 minuti di attività di intensità moderata o da 75 a 150 minuti di attività vigorosa a settimana.21 Diversi RCT hanno dimostrato l'efficacia della combinazione di programmi comportamentali di gestione del peso (esercizio fisico con dieta) per ottenere una perdita di peso benefica.22,23 Una revisione Cochrane del 2006 ha mostrato una modesta perdita di peso con il solo esercizio (intervalli di confidenza al 95% da -1,1 a -8,8 libbre [da -0,5 a -4,0 kg]), ma l'effetto era significativamente maggiore quando l'esercizio era combinato con modifiche dietetiche (da -7,5 a - 39,0 libbre [da -3,4 a -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin è un SGLT2i altamente selettivo che blocca il riassorbimento dell'80% - 90% del glucosio filtrato dal glomerulo. È un farmaco orale con tre diversi dosaggi; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg una volta al giorno, in aggiunta alla formula di combinazione con metformina; dapagliflozin/metformina, con dosaggio di 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg e 10 mg/1000 mg. Diversi RCT hanno dimostrato la sua efficacia sul controllo glicemico, sulla perdita di peso e sulla pressione arteriosa nei pazienti con T2DM, oltre alla protezione cardiovascolare e renale.24 Uno studio randomizzato di controllo con placebo (RCT) che ha arruolato 534 pazienti con T2DM in precedente trattamento con metformina ha valutato l'efficacia di dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg e 10 mg al giorno rispetto al placebo, per 24 settimane. C'è stata una riduzione dose-dipendente di HbA1c nei pazienti trattati con dapagliflozin, con una riduzione dello 0,84% nei pazienti assegnati a una dose massima di 10 mg al giorno rispetto a una riduzione dello 0,3% nel gruppo placebo, al termine del periodo di studio. L'HbA1c media era diminuita di -0·30% (IC 95% da -0·44 a -0·16) nel gruppo placebo, rispetto a -0·67% (da -0·81 a -0·53, p=0 ·0002) nel gruppo dapagliflozin 2,5 mg, -0,70% (da -0,85 a -0,56, p<0,0001) nel gruppo dapagliflozin 5 mg, e -0,84% (-0 da ·98 a -0·70, p<0·0001) nel gruppo dapagliflozin 10 mg.25 Lo studio inoltre non ha mostrato cambiamenti evidenti nei profili lipidici a digiuno, a parte maggiori aumenti medi del colesterolo HDL (1·8-4·4% vs 0·4%) e diminuzioni dei trigliceridi (da -2·4% a -6·2 % vs 2·1%) rispetto al placebo.25 Il trattamento con dapagliflozin non è stato superiore al placebo nel ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori, ma ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte per CVD (hazard ratio: 0,83; 95 % CI, da 0,73 a 0,95; P=0,005).26 Nei pazienti con malattia renale cronica accertata con una velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata da 25 a 75 ml al minuto per 1,73 m2 di superficie corporea e/o un rapporto albumina/creatinina urinaria da 200 a 5000) che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg al giorno, ha mostrato un rischio significativamente più basso di declino prolungato dell'eGFR stimato di almeno il 50%, malattia renale allo stadio terminale o morte per cause renali o cardiovascolari rispetto al placebo. L'hazard ratio per disfunzione renale o morte per cause renali è stato di 0,56 (95% CI, da 0,45 a 0,68; P<0,001) in dapagliflozin rispetto al placebo e un hazard ratio di 0,71 (95% CI, da 0,55 a 0,92; P=0,009) per morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per scompenso cardiaco.27 Nei pazienti con malattia renale cronica da lieve a moderata del diabete, non sono state riportate alterazioni nelle misure medie della funzionalità renale, inclusa la concentrazione di creatinina sierica.28 Gli effetti collaterali più comuni di dapagliflozin sono stati infezioni urinarie e genitali, 29 oltre a mal di testa, mal di schiena e diarrea.30 Un'analisi dei dati pubblicati da 12 RCT, inclusi 3152 pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg o 10 mg come monoterapia o trattamento aggiuntivo e 1393 pazienti trattati con placebo, ha mostrato che la diagnosi di infezione è stata riportata nel 3,6% , 5,7%, 4,3% e 3,7%, rispettivamente. Tuttavia, la maggior parte delle infezioni è stata trattata e ha risposto alla terapia antimicrobica. Le interruzioni dovute a infezione del tratto urinario sono state rare: 8 (0,3%) pazienti trattati con dapagliflozin e 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.30 La maggior parte degli studi riguardava pazienti con diabete a rischio di batteriuria asintomatica e pielonefrite in combinazione con disfunzione delle vie urinarie rispetto a persone senza diabete, il fatto che sono necessari ulteriori studi con un periodo di osservazione più lungo per confermare che l'infezione è correlata al farmaco e non lo stato del diabete.31 Infatti, è stato riscontrato che la frequenza di effetti avversi gravi, tra cui infezioni fungine urinarie e genitali da dapagliflozin, era paragonabile al placebo nei pazienti con T2DM.30

Dapagliflozin e gestione dell'obesità L'obesità e il diabete di tipo 2 sono intrinsecamente legati a molteplici patologie condivise, oltre ad essere associati a un aumentato rischio di molteplici comorbidità.32 Si ritiene che la perdita di peso osservata con SGLT2i sia dovuta alla perdita di liquidi, alla riduzione della massa corporea magra e, successivamente, alla perdita di calorie a causa dell'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio. È stato riscontrato che dapagliflozin migliora la funzione degli adipociti abbassando i marcatori infiammatori, la proteina C-reattiva e aumentando l'adiponectina oltre a ridurre l'emoglobina glicata e il peso corporeo, tuttavia le prove erano inconcludenti a causa delle dimensioni ridotte del campione.33 Sono ancora in corso studi su animali per fornire prove dell'effettivo meccanismo di perdita di peso con SGLT2i. Un modesto numero di evidenze ha dimostrato l'efficacia di dapagliflozin nel causare riduzioni clinicamente significative del peso corporeo.34 Uno studio in doppio cieco controllato con placebo su 182 pazienti con T2DM trattati con dapagliflozin 10 mg al giorno rispetto a placebo (aggiunto a metformina) per 102 settimane ha mostrato riduzioni di HbA1c di -0,3%, peso di -4,54 kg, circonferenza vita di -5,0 cm e massa grassa di -2,80 kg senza aumenti del tasso di ipoglicemia, nel precedente farmaco rispetto al successivo placebo. In aggiunta a ciò, nessun cambiamento significativo rispetto al basale nella densità ossea o nei marcatori del turnover osseo, rispetto al placebo. La frequenza dei pazienti con almeno un evento avverso (principalmente infezioni urinarie e genitali) era paragonabile; 71,4% nel gruppo dapagliflozin e 69,2% nel gruppo placebo entro la settimana 102. 35 Un altro RCT ha confrontato l'effetto metabolico di dapagliflozin rispetto al placebo sulle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C) per 16 settimane di trattamento, ha mostrato una riduzione dell'HbA1c dello 0,9% e del peso corporeo di 3,1 kg, principalmente attribuibile alla riduzione dell'acqua corporea e della massa magra, senza evidenza di miglioramento del colesterolo HDL.36 Il trattamento con dapagliflozin 5 mg/die per 24 settimane ha mostrato una diminuzione del peso corporeo totale di 2,9 kg (3,9%). Inoltre, c'è stata una diminuzione dei livelli sierici di alanina aminotransferasi e γ-glutamil transpeptidasi e una significativa diminuzione del parametro di attenuazione controllata (CAP) - una misura della rigidità epatica e della fibrosi da 314 ± 61 a 290 ± 73 decibel dibutiril (dB)/m (P = 0,0424), concludendo che dapagliflozin potrebbe migliorare la steatosi epatica nei pazienti con diabete di tipo 2 e NAFLD. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che una riduzione del peso corporeo o del tessuto adiposo viscerale da parte di dapagliflozin possa essere associata a una riduzione della steatosi epatica o della fibrosi.37 Un piccolo studio prospettico su 26 pazienti con T2DM che hanno ricevuto dapagliflozin 5 mg/die per 12 settimane ha mostrato una perdita del 23,8% di massa corporea magra ma una modesta perdita di peso di 2,5 kg.36 Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo ha mostrato che la monoterapia con empagliflozin a dosi di 10 mg e 25 mg per ≥76 settimane è stata ben tollerata e ha portato a riduzioni prolungate dell'emoglobina glicata (HbA1c) e del peso rispetto al placebo.37 I meccanismi d'azione glucosio-dipendenti di SGLT2-i comportano un basso rischio di ipoglicemia, in particolare quando non viene utilizzato con sulfoniluree o insulina.38 Sono stati intrapresi diversi studi per valutare e misurare l'efficacia di SGLT-2i nella gestione dell'obesità nei pazienti diabetici e non diabetici, tuttavia le prove sono inconcludenti e richiedono ulteriori studi di alta qualità per valutare i risultati a lungo termine di questo farmaco somministrato per via orale, una volta al giorno, con un basso rischio atteso di eventi avversi gravi.

La Direzione delle cure primarie nel Governatorato di Muscat ha istituito la clinica per l'obesità nei centri sanitari di assistenza primaria nel 2016. Un totale di 1934 pazienti in sovrappeso e 3.628 con obesità hanno ricevuto cure per la gestione del peso, tra il 2016 e il 2019. Il servizio clinico per l'obesità era in ritardo a causa della mancanza di risorse inclusive tra cui farmacoterapia, psicoterapia e percorso di riferimento per la chirurgia bariatrica.

Pertanto, abbiamo deciso di cogliere l'opportunità e valutare l'efficacia della farmacoterapia combinata con un programma di stile di vita sano personalizzato nella gestione dell'obesità. Questo studio valuterà l'efficacia e la sicurezza di dapagliflozin con un programma di stile di vita sano guidato e personalizzato nella perdita di peso nei giovani adulti con obesità, a cui non è stato ancora diagnosticato il diabete, nei policlinici.

Dichiarazione del problema L'obesità e il sovrappeso sono in costante aumento in Oman, aumentando il rischio di morbilità e mortalità a causa delle complicazioni devastanti delle malattie croniche. Circa il 40% della popolazione obesa e in sovrappeso è tra i giovani adulti, il che rende la prevenzione e il controllo dell'obesità un serio problema di salute pubblica. La letteratura ha mostrato un effetto positivo di SGLT2i sulla perdita di peso nei pazienti obesi, senza diagnosi di diabete, tuttavia, le prove sono inconcludenti e sono necessari studi di qualità superiore per supportare questa affermazione. Dato il legame patologico intrinseco condiviso tra obesità e T2DM, e considerando la fattibilità di SGLT2i, è opportuno indagare l'efficacia di SGLT2i (dapagliflozin) per la gestione del peso nei giovani adulti obesi, non diagnosticati con T2DM.

La Direzione dell'assistenza sanitaria di base del Governatorato di Muscat ha istituito una clinica per l'obesità nel 2017, dove i servizi sono stati forniti da endocrinologi per i pazienti con obesità identificati nei centri sanitari di assistenza primaria. Tuttavia, il servizio era in ritardo a causa della mancanza di risorse inclusive, tra cui la farmacoterapia e un programma di stile di vita strutturato. Il servizio di riduzione del peso è stato quindi integrato nelle cure primarie, dove la sola consulenza è il principale mezzo di trattamento fornito ai pazienti.

Pertanto, abbiamo deciso di cogliere l'opportunità e valutare l'efficacia della farmacoterapia orale combinata con un programma di stile di vita sano personalizzato nella gestione dell'obesità. Questo studio valuterà l'efficacia e la sicurezza di dapagliflozin sulla perdita di peso nei giovani adulti con obesità, a cui non è stato ancora diagnosticato il diabete.

Metodi:

Disegno dello studio:

A tutti i soggetti verrà prescritto un programma strutturato monitorato e personalizzato dall'inizio del periodo di run-in di 24 settimane prima della randomizzazione alla terapia farmacologica.

I pazienti che non rispondono al programma di stile di vita strutturato (non perdono il 10% del peso o BMI ancora sopra 30-35) saranno randomizzati a uno qualsiasi dei tre bracci: placebo, metformina o dapagliflozin.

Dopo la randomizzazione, prevediamo uno studio di 48 settimane in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo. La sperimentazione coinvolgerà giovani adulti con obesità (non diabetici) di età compresa tra i 18 ei 40 anni. Nelle prime 32 settimane, i soggetti saranno randomizzati 1:1:1 per ricevere dapagliflozin 10 mg o metformina o placebo. La randomizzazione sarà stratificata in base all'età e ai parametri metabolici. Almeno il 30% dei soggetti proverrà da aree con stile di vita e nutrizione comparabili nel governatorato di Muscat. Dopo 32 settimane i farmaci verranno interrotti e i pazienti saranno seguiti per altre 16 settimane dopo la fine della terapia farmacologica "periodo di follow-up fuori dallo studio del farmaco" per valutare il mantenimento dell'effetto e qualsiasi evidenza di rimbalzo, nonché per monitorare il post-trattamento sicurezza - questa fase è in linea con le raccomandazioni normative. Complessivamente, i pazienti saranno seguiti per un totale di 48 settimane dopo la randomizzazione ai bracci dello studio.

Impostazione di prova:

La sperimentazione sarà condotta nelle cliniche per l'obesità nei centri sanitari primari di Muscat. Questi due centri fanno parte di strutture sanitarie che operano sotto l'egida della Direzione generale dei servizi sanitari (DGHS) del governatorato di Muscat. L'assistenza medica specialistica è fornita da questi centri per i pazienti inviati dall'assistenza sanitaria di base che richiedono una gestione avanzata specializzata secondo un protocollo standard. I partecipanti frequenteranno le cliniche per l'obesità dove le cure mediche saranno fornite da medici di famiglia ed endocrinologi.

Interventi sperimentali:

- Periodo di rodaggio:

1. Programma di gestione del peso comportamentale:

   Attività fisica:

   Alla visita di base, ai partecipanti verrà consegnata una prescrizione di attività fisica scritta dal medico di famiglia / endocrinologo nella clinica per l'obesità per guidare il tipo e la frequenza degli esercizi. I partecipanti saranno iscritti a un programma strutturato per l'attività fisica in una palestra ben nota per elevati standard di fitness, salute e sicurezza per tutto il periodo di studio - 24 (run-in) e 48 (post randomizzazione) settimane. Verrà firmato un contratto con una palestra che ha diverse sedi nel Governatorato di Muscat per garantire un facile accesso, oltre agli standard. Un elenco dei nomi dei partecipanti verrà fornito a una filiale prespecificata in base alla preferenza di posizione dei pazienti. Ogni palestra dovrebbe nominare istruttori di fitness per monitorare il modo in cui gli allenamenti vengono eseguiti dai partecipanti. Verrà utilizzato un approccio di registro per garantire l'aderenza da parte di pazienti e istruttori, in cui i pazienti devono sottomettersi all'operatore sanitario ogni volta che visitano la clinica al momento dell'appuntamento. Il registro includerà informazioni relative a data, ora, tipo di esercizio, durata degli esercizi, progressi. Nel caso in cui un partecipante abbia perso più di una lezione, l'istruttore dovrebbe chiamare per un promemoria e riprogrammare la sessione mancante. Il tipo di esercizi includerà il rafforzamento muscolare e gli esercizi aerobici utilizzando le macchine. Si prevede che il partecipante completi da 75 a 150 minuti per il rafforzamento muscolare e da 150 a 300 minuti per esercizi basati su cardio a settimana, per raggiungere la raccomandazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per l'attività fisica, quindi, almeno 4 sessioni di 30 minuti ciascuna a settimana , potrebbe essere un obiettivo.

   Il nutrizionista clinico di consulenza nutrizionale sarà coinvolto nel fornire un'adeguata consulenza sulla modifica della dieta e del comportamento a tutti i partecipanti allo studio e manterrà il programma di follow-up in seguito. I pazienti saranno visitati al basale, 24 settimane, 48 settimane dal basale. I nutrizionisti sono stati formati sulle capacità di colloquio motivazionale come parte del loro sviluppo professionale, quindi la motivazione e l'incoraggiamento saranno forniti durante le sessioni di consulenza dietetica. I piani dietetici si concentreranno principalmente sulla riduzione delle calorie piuttosto che sulla composizione dietetica specifica dei macronutrienti per renderlo semplice, senza sovraccaricare i pazienti e garantire una buona aderenza. Un deficit di almeno 500 kcal al giorno può essere raggiunto con un'assunzione da 1.200 a 1.500 kcal per le donne e da 1.500 a 1.800 kcal per gli uomini. Sebbene diete diverse con un apporto calorico simile possano portare a una perdita di peso comparabile, una dieta di qualità superiore con alimenti ricchi di nutrienti (ad es. Verdure, frutta, cereali integrali) ricchi di fibre, vitamine e minerali produrrà risultati migliori. I dietisti seguiranno le linee guida generali delle linee guida dietetiche per gli americani 2015-2020 che rafforzano la necessità di scelte alimentari e bevande più sane consumando cibi ricchi di nutrienti da tutti i gruppi di alimenti e limitando l'assunzione di zuccheri aggiunti, grassi saturi e sodio. Inoltre, il programma di digiuno intermittente sarà incorporato nel regime alimentare.

   Counseling per la modifica del comportamento Il colloquio motivazionale sarà la principale tecnica utilizzata per incoraggiare il cambiamento del comportamento e l'adesione a uno stile di vita sano, compresa l'attività fisica e la dieta ipocalorica. La tecnica include 1. Chiedere il permesso di discutere il cambiamento del comportamento, 2. Mostrare empatia durante la discussione, 3. Usare una scala di motivazione e fiducia, 4. Indagare sui punteggi scelti, 5. Esplorare le barriere al cambiamento, 6. Esplorare i pro e i contro di cambiamento di comportamento. 7. Ascoltare il discorso di cambiamento "in cui il paziente assume la proprietà di generare idee e modi" e rafforzarlo. Gli psicologi forniranno una consulenza completa al basale e 12 settimane dal basale, oltre alla consulenza programmata che verrà fornita dai dietisti durante i follow-up programmati.

2. Farmacoterapia

Reclutamento dei pazienti:

Il reclutamento avverrà per un periodo di 6 mesi nei centri sanitari di assistenza primaria da parte degli investigatori dello studio. Ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verrà fornito un foglio informativo del partecipante sullo studio da parte dei responsabili del progetto e ai pazienti che mostrano interesse verrà fornito un foglio di consenso per confermare la partecipazione e l'adesione alle condizioni dello studio per iscritto. I partecipanti saranno coinvolti in un periodo di 24 settimane (6 mesi) per fornire loro una modifica del comportamento comparabile e un programma di stile di vita sano nei loro centri sanitari prima della randomizzazione per garantire l'omogeneità e la sicurezza del paziente poiché il farmaco di interesse viene utilizzato off-label. A tutti i partecipanti verranno dati appuntamenti per frequentare la clinica dell'obesità per le misure di base e per ricevere cure nei policlinici. Il reclutamento sarà monitorato su base mensile e verranno compiuti sforzi per ridurre le perdite al follow-up. I partecipanti che non si presenteranno all'appuntamento saranno chiamati a prendere in considerazione la riprogrammazione degli appuntamenti.

Principali criteri di randomizzazione:

• BMI corrispondente a 30-35 kg/m2 per gli adulti in base ai punti di cut-off internazionali (per la diagnosi di obesità).
• - Conformità alle procedure di run-in e al programma delle visite (durante il periodo tra lo screening e la randomizzazione) a giudizio dello sperimentatore.

Randomizzazione e occultamento dell'allocazione Dopo il reclutamento dei partecipanti idonei, verrà utilizzato un generatore di numeri computerizzato per generare l'identificazione casuale dei bracci dello studio e dei pazienti, stratificati in base a età, sesso e parametri metabolici. L'assegnazione sarebbe 1:1:1 a ciascun braccio del gruppo di studio. Un operatore sanitario indipendente "molto probabilmente un infermiere" che non fa parte del team dei ricercatori dello studio guiderà l'occultamento dell'assegnazione dei gruppi randomizzati che saranno anch'essi nascosti dai bracci dello studio. Le braccia saranno codificate A, B, C e solo gli infermieri indipendenti saranno a conoscenza di questi codici che vengono salvati e registrati elettronicamente.

Garantire la sicurezza del paziente:

Si nota che qualsiasi partecipante allo studio ha effetti collaterali che garantiscono al medico di sapere con certezza il farmaco che ha ricevuto, al farmacista che ha la chiave del codice può essere chiesto di rivelare il farmaco somministrato a quel paziente e il trattamento medico può gestire il paziente con questa conoscenza. Se diversi pazienti mostrano effetti collaterali e il codice mostra che si trovano nello stesso braccio di trattamento, si può decidere di interrompere quel braccio o interrompere lo studio (in base alla gravità o al rischio di continuare lo studio) tutte queste caratteristiche di sicurezza possono essere integrati nello studio.

Misura di prova:

Per dimostrare una differenza tra i gruppi di 5 kg di peso corporeo in 3 mesi rispetto al basale, che verrebbe rilevata con una potenza dell'80%, con un livello di significatività del 5% e una differenza standardizzata di 0,700 gm (ovvero, 0,394 di una deviazione standard può essere rilevato), la dimensione minima richiesta del campione è 300 (75 in ciascun braccio). Con un tasso di abbandono del 20% e un tasso di reclutamento del 70%, la dimensione del campione richiesta è di 500 (125 per braccio). Tuttavia, a causa del problema di sicurezza del paziente correlato all'utilizzo di un farmaco off-label, in questo studio verrà utilizzato un campione di 150 persone.

Analisi statistica Verrà calcolata la differenza tra i valori basali e post intervento del BMI in ciascuno dei gruppi di studio e il confronto tra i valori post intervento tra ciascuno dei gruppi di studio. Sarà generalmente presentato da intervalli di confidenza a due code (IC) con un livello di confidenza del 95%. La superiorità verrà rivendicata se il valore p a due code è inferiore al 5% e la stima del trattamento favorisce i bracci di dapagliflozin. Se il limite superiore è inferiore a 0, si può concludere la superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo.

• Analisi dei risultati Il set completo di analisi (FAS) verrà utilizzato nell'analisi degli endpoint di efficacia. Per gli endpoint di sicurezza verrà utilizzato il set di analisi della sicurezza (SAS).

FAS: include tutti i soggetti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del prodotto sperimentale e hanno dati post-randomizzazione. La valutazione statistica del FAS seguirà il principio dell'intenzione di trattare (ITT) e i soggetti contribuiranno alla valutazione "come randomizzati".

SAS: comprende tutti i soggetti esposti ad almeno una dose del prodotto sperimentale. I soggetti del SAS contribuiranno alla valutazione "come trattati".

Prima che i dati vengano bloccati per l'analisi statistica, verrà eseguita una revisione in cieco di tutti i dati. Qualsiasi decisione di escludere un soggetto o una singola osservazione dall'analisi statistica è responsabilità congiunta del ricercatore principale e dei co-ricercatori. L'esclusione dei dati dalle analisi sarà utilizzata in modo restrittivo e normalmente nessun dato dovrebbe essere escluso dal FAS. I soggetti o le osservazioni da escludere ei motivi della loro esclusione devono essere documentati e firmati dai responsabili prima del blocco del database. I soggetti e le osservazioni esclusi dai set di analisi, e la ragione di ciò, saranno descritti nel rapporto sulla sperimentazione clinica

1. Gestione dei valori mancanti I dati mancanti nell'analisi principale saranno gestiti con il seguente metodo di imputazione multipla (MI). Viene applicato un approccio basato su un modello misto di pattern in cui si presume che i soggetti ritirati o i soggetti che hanno interrotto il trattamento senza una visita di follow-up rispondano come se fossero stati trattati con placebo per l'intero studio. Verranno generate copie multiple (100 copie) dell'intero set di dati imputando i valori mancanti in base ai parametri stimati per il gruppo placebo.