Vliv dapagliflozinu na hubnutí u obézních dospělých bez diabetu (DAPA-ANDO)

Pozadí Obezita je onemocnění, obecně definované jako index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 je celosvětovým problémem, který neustále narůstá alarmujícím tempem a představuje vážné ohrožení jednotlivců, veřejného zdraví a ekonomiky. Prevalence nadváhy a obezity se od roku 1975 ztrojnásobila, podle zprávy Světové zdravotnické organizace 1,6 miliardy dospělých s nadváhou a 650 milionů obézních dospělých. V Ománu představují nepřenosné nemoci (NCD) velkou zátěž pro zdravotnický systém, kde bylo 185,75 úmrtí na 100 000 obyvatel připisováno nepřenosným nemocem.3 Obezita je nezávislým rizikovým faktorem většiny nepřenosných nemocí a přispívá k morbiditě a úmrtnosti na nemoci. Podle národního průzkumu provedeného v roce 2017 byla prevalence obezity 30,7 % a nadváhy 66,1 %, s vyšší prevalencí u žen ve srovnání s muži.4 Studie Look AHEAD odhalila, že ztráta 5 % až 10 % tělesné hmotnosti samotnou dietou a cvičením byla spojena se sníženým rizikem kardiovaskulárních onemocnění u dospělých pacientů s obezitou a nadváhou.5 Zatímco zdravý životní styl je základem léčby obezity, roste zájem o léčiva, která podporují hubnutí a zabraňují metabolickým komplikacím.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil pět lékových terapií k léčbě obezity, jmenovitě orlistat, fentermin/topiramát, lorcaserin, naltrexon/bupropion, liraglutid a nedávno saxendu6, zatímco Evropská léková agentura (EMA) podporovala tři lékové terapie, orlistat, bupropion/naltrexon a liraglutid.7 Několik antidiabetik bylo schváleno pro hubnutí i u pacientů bez diabetu. (reference) Inhibitory kotransportéru 2 glukózy (SGLT2i) včetně empagliflozinu, dapagliflozinu a kanagliflozinu jsou třídy hypoglykemických látek, které byly studovány na lidských i zvířecích modelech za účelem měření jejich glykemického a metabolického účinku. Tato léčiva snižují hladinu glukózy v plazmě inhibicí sodno-glukózového kotransportéru 2, který se nachází v proximálním tubulu ledviny, což vede ke zvýšenému vylučování glukózy močí a snížení hladiny glukózy v plazmě u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM).8-11 Bylo zjištěno, že tento mechanismus účinku snižuje riziko hypoglykémie s dalšími přínosy v podobě úbytku hmotnosti, snížení krevního tlaku, kardiovaskulárního (CVD) a rizika chronického onemocnění ledvin (CKD). 8, 12, 13 Tyto léky jsou prominentní v nejnovějších doporučených postupech pro léčbu T2DM a jsou zvláště doporučovány, když kromě snížení glukózy existuje naléhavá potřeba snížit tělesnou hmotnost.14

Řízení hmotnosti podle chování Redukce hmotnosti prostřednictvím změny chování a udržování zdravého životního stylu je první linií a nákladově efektivní léčbou obezity. Podle pracovní skupiny pro preventivní služby USA by všichni dospělí ve věku 18 let nebo starší měli podstoupit screening na obezitu a intenzivní zásahy do chování, aby se snížila hmotnost,15 alespoň jednou za měsíc po dobu alespoň tří měsíců.16 Index tělesné hmotnosti (BMI) je klíčovým ukazatelem pro hodnocení hmotnosti; obvod pasu však může být přijatelnou alternativou u lidí s centrální obezitou, protože BMI nemusí odpovídat za kardiovaskulární riziko centrální adipozity.17 Modifikace chování může vést ke klinicky významnému úbytku hmotnosti o 5 %, zlepšení glukózové tolerance a snížení dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů.15 Bylo zjištěno, že nízkokalorická dieta bez ohledu na makroživiny měla úspěšný účinek na hubnutí,18,19 proto to ukazuje na důležitost dodržování nízkokalorické diety jako nejdůležitějšího faktoru pro hubnutí.

Zvyšování fyzické aktivity je navíc důležitou součástí každého plánu na hubnutí. Doporučení se liší podle zdravotnické organizace. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) doporučuje 45 až 60 minut denně středně intenzivního cvičení k prevenci obezity a 60 až 90 minut denně, aby se zabránilo opětovnému přibírání na váze.20 Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb doporučuje 150 až 300 minut středně intenzivní aktivity nebo 75 až 150 minut intenzivní aktivity týdně.21 Několik RCT prokázalo účinnost kombinace behaviorálních programů pro řízení hmotnosti (cvičení s dietou) k dosažení příznivého úbytku hmotnosti.22,23 Cochraneův přehled z roku 2006 ukázal mírný úbytek hmotnosti při samotném cvičení (95% intervaly spolehlivosti -1,1 až -8,8 lb [-0,5 až -4,0 kg]), ale účinek byl výrazně větší, když bylo cvičení kombinováno s úpravou stravy (-7,5 až - 39,0 lb [-3,4 až -17,7 kg]).23

Dapagliflozin Dapagliflozin je vysoce selektivní SGLT2i, který blokuje reabsorpci 80 % - 90 % glukózy filtrované glomerulem. Je to perorální lék se třemi různými dávkami; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg jednou denně, navíc ke kombinované formulaci s metforminem; dapagliflozin/metformin, o síle 2,5 mg/1000 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/500 mg a 10 mg/1000 mg. Několik RCT prokázalo svou účinnost na kontrolu glykémie, úbytek hmotnosti a krevní tlak u pacientů s T2DM, kromě kardiovaskulární a renální ochrany.24 Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (RCT), která zahrnovala 534 pacientů s T2DM na předchozí léčbě metforminem, zkoumala účinnost dapagliflozinu v dávce 2,5 mg, 5 mg a 10 mg na den oproti placebu po dobu 24 týdnů. U pacientů léčených dapagliflozinem došlo k na dávce závislému snížení HbA1c se snížením o 0,84 % u pacientů, kterým byla přidělena maximální dávka 10 mg denně, ve srovnání se snížením o 0,3 % ve skupině s placebem. konec studijního období. Průměrný HbA1c se snížil o -0,30 % (95% CI -0,44 až -0,16) ve skupině s placebem ve srovnání s -0,67 % (-0,81 až -0,53, p=0 ·0002) ve skupině dapagliflozinu 2,5 mg, -0,70 % (-0,85 až -0,56, p<0,0001) ve skupině dapagliflozinu 5 mg a -0,84 % (-0 ·98 až -0·70, p<0·0001) ve skupině dapagliflozinu 10 mg.25 Studie také neprokázala žádné zjevné změny v profilech lipidů nalačno, kromě většího průměrného zvýšení HDL cholesterolu (1,8-4,4 % oproti 0,4 %) a snížení triglyceridů (-2,4 % až -6,2 % vs 2,1 %) ve srovnání s placebem.25 Léčba dapagliflozinem nebyla lepší než placebo ve snížení rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, ale snížila riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání nebo úmrtí na KVO (poměr rizika: 0,83; 95 % CI, 0,73 až 0,95, P = 0,005).26 U pacientů s prokázaným chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) 25 až 75 ml za minutu na 1,73 m2 plochy povrchu těla a/nebo poměr albuminu ke kreatininu v moči 200 až 5 000), kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg denně, vykazovaly významně nižší riziko trvalého poklesu odhadovaného eGFR alespoň o 50 %, konečného stádia onemocnění ledvin nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin než u placeba. Poměr rizik pro renální dysfunkci nebo úmrtí z ledvinových příčin byl 0,56 (95% CI, 0,45 až 0,68; P<0,001) u dapagliflozinu ve srovnání s placebem a poměr rizika 0,71 (95% CI, 0,55 až 0,92; P=0,009) pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání.27 U pacientů s mírným až středně závažným chronickým onemocněním ledvin nebo diabetem nebyly hlášeny žádné změny v měření průměrné funkce ledvin, včetně koncentrace kreatininu v séru.28 Nejčastějšími vedlejšími účinky dapagliflozinu byly infekce močových cest a genitálií, 29 kromě bolesti hlavy, bolesti zad a průjmu.30 Analýza publikovaných údajů z 12 RCT, zahrnujících 3 152 pacientů, kteří dostávali dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg jako monoterapii nebo přídavnou léčbu, a 1 393 pacientů léčených placebem, ukázala, že diagnóza infekce byla hlášena u 3,6 % pacientů. 5,7 %, 4,3 % a 3,7 %. Většina infekcí však byla léčena a reagovala na antimikrobiální léčbu. Přerušení léčby kvůli infekci močových cest byla vzácná: 8 (0,3 %) pacientů léčených dapagliflozinem a 1 (0,1 %) pacient léčený placebem.30 Většina studií byla provedena u pacientů s diabetem, kteří jsou ohroženi asymptomatickou bakteriurií a pyelonefritidou v kombinaci s dysfunkcí močových cest ve srovnání s lidmi bez diabetu, skutečnost, že jsou zapotřebí další studie s delší dobou pozorování, aby se potvrdilo, že infekce souvisí s lékem a nikoli stav diabetu.31 Ve skutečnosti bylo zjištěno, že frekvence závažných nežádoucích účinků, včetně močové a genitální mykotické infekce způsobené dapagliflozinem, byla u pacientů s T2DM srovnatelná s placebem.30

Dapagliflozin a léčba obezity Obezita a T2DM jsou neodmyslitelně spojeny s mnohočetnými sdílenými patologiemi, kromě toho, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem mnohočetných komorbidit.32 Předpokládá se, že ztráta hmotnosti pozorovaná u SGLT2i je způsobena ztrátou tekutin, snížením svalové hmoty a následně ztrátou kalorií prostřednictvím zvýšeného vylučování glukózy močí. Bylo zjištěno, že dapagliflozin zlepšuje funkci adipocytů snížením zánětlivých markerů, C-reaktivního proteinu a zvýšením adiponektinu kromě snížení glykovaného hemoglobinu a tělesné hmotnosti, nicméně důkazy nebyly jednoznačné kvůli malé velikosti vzorku.33 Pokusy na zvířatech stále probíhají, aby poskytly důkaz o skutečném mechanismu hubnutí s SGLT2i. Skromné ​​množství důkazů prokázalo účinnost dapagliflozinu při způsobování klinicky významného snížení tělesné hmotnosti.34 Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie 182 pacientů s T2DM léčených dapagliflozinem 10 mg denně versus placebo (přidané k metforminu) po dobu 102 týdnů prokázala snížení HbA1c o -0,3 %, hmotnosti o -4,54 kg, obvodu pasu o -5,0 cm a tukové hmoty o -2,80 kg bez zvýšení míry hypoglykémie u předchozího léku ve srovnání s pozdějším placebem. Kromě toho nebyly ve srovnání s placebem zaznamenány žádné významné změny oproti výchozí hodnotě v kostní denzitě nebo markerech kostního obratu. Frekvence pacientů s alespoň jedním nežádoucím účinkem (zejména infekce močových a pohlavních orgánů) byla srovnatelná; 71,4 % ve skupině s dapagliflozinem a 69,2 % ve skupině s placebem do 102. týdne. 35 Další RCT porovnávala metabolický účinek dapagliflozinu oproti placebu na lipoprotein s vysokou hustotou (HDL-C) po dobu 16 týdnů léčby, prokázala snížení HbA1c o 0,9 % a tělesné hmotnosti o 3,1 kg, což lze připsat především redukci tělesné vody a netukové hmoty, bez průkazu zlepšení HDL-cholesterolu.36 Léčba dapagliflozinem 5 mg/den po dobu 24 týdnů prokázala pokles celkové tělesné hmotnosti o 2,9 kg (3,9 %). Dále došlo k poklesu hladin alaninaminotransferázy a γ-glutamyltranspeptidázy v séru a významnému snížení parametru kontrolovaného útlumu (CAP) – míra ztuhlosti jater a fibrózy z 314 ± 61 na 290 ± 73 decibelů dibutyrylu (dB)/m (P = 0,0424), se závěrem, že dapagliflozin může zlepšit jaterní steatózu u pacientů s diabetem 2. typu a NAFLD. Nelze však vyloučit možnost, že snížení tělesné hmotnosti nebo viscerální tukové tkáně dapagliflozinem může být spojeno se snížením jaterní steatózy nebo fibrózy.37 Malá prospektivní studie 26 pacientů s T2DM, kteří dostávali dapagliflozin 5 mg/den po dobu 12 týdnů, ukázala 23,8% ztrátu netukové tělesné hmoty, ale mírný úbytek hmotnosti 2,5 kg.36 Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie ukázala, že monoterapie empagliflozinem v dávkách 10 mg a 25 mg po dobu ≥ 76 týdnů byla dobře tolerována a vedla k trvalému snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a hmotnosti ve srovnání s placebem.37 Mechanismy účinku SGLT2-i závislé na glukóze jsou spojeny s nízkým rizikem hypoglykémie, zejména pokud se nepoužívá se sulfonylmočovinou nebo inzulínem.38 Bylo provedeno několik studií s cílem vyhodnotit a změřit účinnost SGLT-2i při zvládání obezity u diabetických a nediabetických pacientů, nicméně důkazy jsou neprůkazné a vyžadují další vysoce kvalitní studie k posouzení dlouhodobých výsledků tohoto podávaného léku. perorálně, jednou denně, s očekávaným nízkým rizikem závažných nežádoucích účinků.

Ředitelství primární péče v Muscat Governorate založilo obezitologickou kliniku ve zdravotnických střediscích primární péče v roce 2016. Celkem 1934 pacientů s nadváhou a 3628 s obezitou dostalo v letech 2016 až 2019 péči o regulaci hmotnosti. Služba obezitologické kliniky zaostávala kvůli nedostatku inkluzivních zdrojů včetně farmakoterapie, psychoterapie a doporučení pro bariatrickou chirurgii.

Rozhodli jsme se proto využít příležitosti a posoudit účinnost farmakoterapie kombinované s mentorovaným programem zdravého životního stylu šitým na míru v léčbě obezity. Tato studie bude hodnotit účinnost a bezpečnost dapagliflozinu s mentorovaným programem zdravého životního stylu přizpůsobeným na míru při hubnutí u mladých dospělých s obezitou, u kterých ještě nebyl diagnostikován diabetes, na poliklinikách.

Vysvětlení problému Obezita a nadváha v Ománu neustále rostou, což zvyšuje riziko nemocnosti a úmrtnosti v důsledku zničujících komplikací chronických onemocnění. Přibližně 40 % obézní populace a populace s nadváhou patří mezi mladé dospělé, což z prevence a kontroly obezity činí závažný problém veřejného zdraví. Literatura prokázala pozitivní účinek SGLT2i na úbytek hmotnosti u obézních pacientů, u kterých nebyl diagnostikován diabetes, nicméně důkazy jsou neprůkazné a na podporu tohoto tvrzení jsou vyžadovány kvalitnější studie. Vzhledem ke společné vnitřní patologické souvislosti mezi obezitou a T2DM a vzhledem k proveditelnosti SGLT2i stojí za to prozkoumat účinnost SGLT2i (dapagliflozin) pro řízení hmotnosti u obézních mladých dospělých, u kterých není diagnostikován T2DM.

Ředitelství primární zdravotní péče Muscat Governorate zřídilo v roce 2017 obezitologickou kliniku, kde endokrinologové poskytovali služby pacientům s obezitou zjištěnou ve zdravotnických střediscích primární péče. Služba však zaostávala kvůli nedostatku inkluzivních zdrojů včetně farmakoterapie a strukturovaného životního stylu. Služba snižování hmotnosti byla poté začleněna do primární péče, kde samotné poradenství je hlavním prostředkem léčby poskytované pacientům.

Rozhodli jsme se proto využít příležitosti a posoudit účinnost perorální farmakoterapie kombinované s mentorovaným programem zdravého životního stylu šitým na míru v léčbě obezity. Tato studie bude hodnotit účinnost a bezpečnost dapagliflozinu na úbytek hmotnosti u mladých dospělých s obezitou, u kterých dosud nebyl diagnostikován diabetes.

Metody:

Studovat design:

Všem subjektům bude předepsán strukturovaný monitorovaný a přizpůsobený program od začátku 24týdenního zaváděcího období před randomizací na farmakoterapii.

Pacienti, kteří nereagují na program strukturovaného životního stylu (neztratí 10 % hmotnosti nebo BMI stále nad 30 až 35), budou randomizováni do kterékoli ze tří větví: placebo, metformin nebo dapagliflozin.

Po randomizaci plánujeme 48týdenní dvojitě zaslepenou, randomizovanou, paralelní skupinu, placebem kontrolovanou studii. Studie bude zahrnovat mladé dospělé s obezitou (nediabetiky) ve věku mezi 18 a 40 lety. V prvních 32 týdnech budou subjekty randomizovány v poměru 1:1:1, aby dostávaly buď dapagliflozin 10 mg nebo metformin nebo placebo. Randomizace bude stratifikována podle věku a metabolických parametrů. Nejméně 30 % subjektů bude z oblastí se srovnatelným životním stylem a výživou v guvernorátu Muscat. Po 32 týdnech budou léky vysazeny a pacienti budou sledováni po dobu dalších 16 týdnů po ukončení lékové terapie „období sledování mimo studii“, aby se vyhodnotilo udržení účinku a jakékoli známky rebound fenoménu, stejně jako ke sledování po léčbě. bezpečnost – tato fáze je v souladu s regulačními doporučeními. Celkově budou pacienti sledováni po dobu celkem 48 týdnů po randomizaci do studijních ramen.

Zkušební nastavení:

Zkouška bude provedena na obezitologických klinikách v primárních zdravotních střediscích v Muscatu. Tato dvě centra jsou zařazena do zdravotnických zařízení, která působí pod záštitou Generálního ředitelství zdravotních služeb (DGHS) guvernorátu Muscat. Specializovaná lékařská péče je těmito centry poskytována pacientům odeslaným z primární zdravotní péče, kteří vyžadují specializovanou pokročilou péči podle standardního protokolu. Účastníci budou navštěvovat obezitologické ambulance, kde bude lékařská péče poskytována rodinnými lékaři a endokrinology.

Zkušební zásahy:

- Období záběhu:

1. Behaviorální program řízení hmotnosti:

   Fyzická aktivita:

   Na základní návštěvě dostanou účastníci recept na fyzickou aktivitu napsaný rodinným lékařem/endokrinologem v obezitologické klinice, který jim určí typ a frekvenci cvičení. Účastníci budou zapsáni do strukturovaného programu pro fyzickou aktivitu ve fitness tělocvičně, která je dobře známá svými vysokými kondičními, zdravotními a bezpečnostními standardy po celou dobu studia – 24 (záběh) a 48 (po randomizaci) týdnů. Bude podepsána smlouva s tělocvičnou, která má několik poboček v guvernorátu Maskat, aby byl kromě standardů zajištěn snadný přístup. Seznam jmen účastníků bude předán předem určené pobočce podle preferencí umístění pacientů. Každá tělocvična by měla jmenovat fitness instruktory, kteří budou sledovat způsob, jakým účastníci cvičí. K zajištění dodržování ze strany pacientů a instruktorů bude použit přístup logbooku, ve kterém se pacienti musí předložit poskytovateli péče pokaždé, když navštíví kliniku ve svém termínu. Záznamník bude obsahovat informace týkající se data, času, typu cvičení, délky cvičení, pokroku. V případě, že některý účastník zmeškal více než jednu hodinu, očekává se, že instruktor vyzve k připomenutí a přeplánuje chybějící lekci. Typ cvičení bude zahrnovat posilování svalů a aerobní cvičení na strojích. Očekává se, že účastník dokončí 75 až 150 minut na posilování svalů a 150 až 300 minut na kardio cvičení týdně, aby dosáhl doporučení Světové zdravotnické organizace pro fyzickou aktivitu, tedy alespoň 4 sezení po 30 minutách v každém týdnu. , může být cílem.

   Nutriční poradenství klinický odborník na výživu se bude podílet na poskytování správného poradenství v oblasti stravování a změny chování všem účastníkům studie a dodržuje plán sledování později. Pacienti budou sledováni na začátku, 24 týdnů, 48 týdnů od výchozího stavu. Výživoví poradci byli v rámci svého profesního rozvoje vyškoleni v dovednostech motivačních pohovorů, a proto jim bude během sezení ohledně dietního poradenství poskytována motivační a povzbuzující péče. Dietní plány se zaměří především na snížení kalorií spíše než na konkrétní složení makroživin ve stravě, aby to bylo jednoduché, bez přetěžování pacientů a zajistilo se dobré dodržování. Deficitu alespoň 500 kcal denně lze dosáhnout při příjmu 1 200 až 1 500 kcal u žen a 1 500 až 1 800 kcal u mužů. Ačkoli různé diety s podobným kalorickým příjmem mohou vést ke srovnatelnému úbytku hmotnosti, kvalitnější strava s potravinami bohatými na živiny (např. zelenina, ovoce, celozrnné výrobky), které jsou bohaté na vlákninu, vitamíny a minerály, přinese lepší výsledky. Dietologové se budou řídit obecnými pokyny z Dietary Guidelines for Americans 2015-2020, které posilují potřebu zdravějšího výběru potravin a nápojů konzumací potravin bohatých na živiny ze všech skupin potravin a omezením příjmu přidaných cukrů, nasycených tuků a sodíku. Kromě toho bude do dietního režimu začleněn režim přerušovaného půstu.

   Poradenství při změně chování Motivační rozhovor bude hlavní technikou používanou k podpoře změny chování a dodržování zdravého životního stylu včetně fyzické aktivity a nízkokalorické diety. Technika zahrnuje 1. žádost o povolení diskutovat o změně chování, 2. projevování empatie v průběhu diskuse, 3. používání stupnice motivace a důvěry, 4. dotazování se na zvolené skóre, 5. zkoumání překážek změny, 6. zkoumání kladů a záporů změna chování. 7. Naslouchání řeči o změně „kde pacient přebírá odpovědnost za vytváření nápadů a způsobů“ a posiluje ji. Psychologové poskytnou komplexní poradenství na začátku a 12 týdnů od výchozího stavu, kromě plánovaného poradenství, které budou poskytovat dietologové během plánovaných kontrol.

2. Farmakoterapie

Nábor pacientů:

Nábor bude probíhat po dobu 6 měsíců ve zdravotnických střediscích primární péče vyšetřovateli pokusu. Pacientům, kteří splňují kritéria pro zařazení, poskytnou vedoucí projektu informační list účastníka o studii a pacientům, kteří projeví zájem, bude poskytnut souhlasný list, který písemně potvrdí účast a dodržování podmínek studie. Účastníci budou zapojeni do 24 týdnů (6 měsíců) v průběhu období, které jim poskytne srovnatelný program modifikace chování a zdravého životního stylu ve svých zdravotnických střediscích před randomizací, aby byla zajištěna homogenita a bezpečnost pacientů, protože lék, který je předmětem zájmu, je používán off-label. Všichni účastníci budou jmenováni k návštěvě obezitologické kliniky pro základní opatření a k poskytování péče na poliklinikách. Nábor bude monitorován na měsíční bázi a bude vyvíjeno úsilí o snížení ztrát při následném sledování. Účastníci, kteří se nedostaví na schůzku, budou vyzváni, aby zvážili změnu termínu schůzky.

Klíčová kritéria randomizace:

• BMI odpovídající 30-35 kg/m2 u dospělých podle mezinárodních hraničních bodů (pro diagnostiku obezity).
• Soulad se zaváděcími postupy a plánem návštěv (během období mezi screeningem a randomizací) podle posouzení zkoušejícího.

Randomizace a utajení alokace Po náboru způsobilých účastníků bude použit počítačový generátor čísel ke generování náhodné identifikace studijních ramen a pacientů, stratifikovaných podle věku, pohlaví a metabolických parametrů. Alokace by byla 1:1:1 pro každou větev studijní skupiny. Nezávislý zdravotnický pracovník „s největší pravděpodobností zdravotní sestra“, který není součástí týmu řešitelů studie, povede přidělování utajování randomizovaných skupin, které budou také skryty před rameny studie. Ramena budou kódována A, B, C a pouze nezávislé sestry budou znát tyto kódy, které jsou uloženy a registrovány elektronicky.

Zajistěte bezpečnost pacientů:

U každého účastníka studie je zaznamenáno, že má vedlejší účinky, které lékaři zaručují, aby s jistotou věděl, jaké léky dostával, lékárník, který má klíč ke kódu, může být požádán, aby prozradil léky podávané tomuto pacientovi a léčbu. lékař může pacienta s těmito znalostmi spravovat. Pokud se u několika pacientů projeví nežádoucí účinky a kód ukazuje, že jsou ve stejné léčebné větvi, lze rozhodnout o ukončení této větve nebo zastavení studie (podle závažnosti nebo rizika pokračování studie). Všechny tyto bezpečnostní prvky mohou být zabudován do studie.

Velikost vzorku:

Demonstrovat rozdíl mezi skupinami 5 kg v tělesné hmotnosti za 3 měsíce od výchozí hodnoty, který by byl detekován při síle 80 %, s hladinou významnosti 5 % a standardizovaným rozdílem 0,700 gm (tj. 0,394 standardní odchylky lze detekovat), minimální požadovaná velikost vzorku je 300 (75 v každém rameni). S mírou opotřebení 20 % a mírou náboru 70 % je požadovaná velikost vzorku 500 (125 v každé paži). Vzhledem k otázce bezpečnosti pacienta související s používáním léku mimo označení bude však v této studii použit vzorek o velikosti 150.

Statistická analýza Bude vypočítán rozdíl mezi výchozími a pointervenčními hodnotami BMI v každé ze studijních skupin a srovnání mezi hodnotami po intervenci mezi každou ze studijních skupin. Obecně bude prezentována pomocí dvoustranných intervalů spolehlivosti (CI) s úrovní spolehlivosti 95 %. Nadřazenost bude požadována, pokud je oboustranná p-hodnota nižší než 5 % a odhad léčby upřednostňuje ramena s dapagliflozinem. Pokud je horní hranice pod 0, lze konstatovat nadřazenost dapagliflozinu oproti placebu.

• Analýza výsledků Při analýze koncových bodů účinnosti bude použit úplný soubor analýzy (FAS). Pro koncové body bezpečnosti bude použita sada analýzy bezpečnosti (SAS).

FAS: zahrnuje všechny randomizované subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku zkušebního přípravku a mají jakékoli postrandomizační údaje. Statistické hodnocení FAS se bude řídit principem intence-to-treat (ITT) a subjekty budou přispívat k hodnocení „jako randomizované“.

SAS: zahrnuje všechny subjekty vystavené alespoň jedné dávce zkušebního produktu. Subjekty v SAS přispějí k hodnocení "jako ošetřené".

Před uzamčením dat pro statistickou analýzu proběhne slepá kontrola všech dat. Jakékoli rozhodnutí vyloučit subjekt nebo jednotlivá pozorování ze statistické analýzy je společnou odpovědností hlavního zkoušejícího a spoluřešitelů. Vyloučení údajů z analýz bude použito restriktivně a obvykle by neměly být z FAS vyloučeny žádné údaje. Subjekty nebo pozorování, které mají být vyloučeny, a důvody jejich vyloučení musí být zdokumentovány a podepsány odpovědnými osobami před uzamčením databáze. Subjekty a pozorování vyloučené z analytických souborů a důvod pro to budou popsány ve zprávě o klinické studii

1. Manipulace s chybějícími hodnotami Chybějící data v hlavní analýze budou zpracována následující metodou vícenásobné imputace (MI). Je použit modelový přístup vzorové směsi, kde se předpokládá, že vyřazení jedinci nebo jedinci s přerušením léčby bez následné návštěvy reagují, jako by byli léčeni placebem po celou dobu studie. Více kopií (100 kopií) úplného souboru dat bude generováno dopočtením chybějících hodnot na základě odhadovaných parametrů pro skupinu s placebem.