Dapagliflotsiinin vaikutus painonpudotukseen lihavilla aikuisilla, joilla ei ole diabetesta (DAPA-ANDO)

Tausta Liikalihavuus on sairaus, joka määritellään yleensä painoindeksiksi (BMI) ≥ 30 kg/m2, 1 on maailmanlaajuinen ongelma, joka kasvaa edelleen hälyttävällä nopeudella ja muodostaa vakavan uhan yksilöille, kansanterveydelle ja taloudelle. Ylipainon ja liikalihavuuden esiintyvyys on kolminkertaistunut vuodesta 1975: Maailman terveysjärjestön raportin mukaan 1,6 miljardia ylipainoista aikuista ja 650 miljoonaa lihavaa aikuista. Omanissa ei-tarttuvat sairaudet (NSD) muodostavat merkittävän taakan terveydenhuoltojärjestelmälle, ja 185,75 kuolemaa 100 000 asukasta kohden johtui ei-tarttuvista taudeista.3 Lihavuus on itsenäinen riskitekijä useimmille ei-tarttuville taudeille, mikä lisää tautien sairastavuutta ja kuolleisuutta. Vuonna 2017 tehdyn kansallisen tutkimuksen mukaan liikalihavuuden esiintyvyys oli 30,7 % ja ylipainoa 66,1 %, ja naisilla esiintyvyys oli suurempi kuin miehillä.4 Look AHEAD -tutkimus paljasti, että 5–10 prosentin painonpudotus pelkän ruokavalion ja liikunnan avulla on yhdistetty sydän- ja verisuonisairauksien riskin vähenemiseen lihavilla ja ylipainoisilla aikuisilla potilailla. Vaikka terveet elämäntavat ovat liikalihavuuden hallinnan tukipilari, kiinnostus lääkkeitä kohtaan, jotka tukevat painonpudotusta ja ehkäisevät aineenvaihdunnan komplikaatioita, kasvaa.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi viisi lääkehoitoa liikalihavuuden hoitoon, nimittäin orlistaatti, fentermiini/topiramaatti, lorkaseriini, naltreksoni/bupropioni, liraglutidi ja hiljattain saxenda,6 kun taas Euroopan lääkevirasto (EMA) tuki kolmea lääkehoitoa, orlistaatti, bupropioni/naltreksoni ja liraglutidi.7 Useita diabeteslääkkeitä on hyväksytty painonpudotukseen myös potilaille, joilla ei ole diabetesta. (viite) Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja 2:n estäjät (SGLT2i), mukaan lukien empagliflotsiini, dapagliflotsiini ja kanagliflotsiini, ovat hypoglykeemisten aineiden luokkia, joita on tutkittu sekä ihmis- että eläinmalleilla niiden glykeemisen ja metabolisen vaikutuksen mittaamiseksi. Nämä lääkkeet alentavat plasman glukoositasoja estämällä natriumglukoosin yhteiskuljettaja 2:ta, joka sijaitsee munuaisen proksimaalisessa tubuluksessa, mikä lisää glukoosin erittymistä virtsaan ja alentaa plasman glukoositasoja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM).8-11 Tämän vaikutusmekanismin havaittiin alentavan hypoglykemian riskiä, ​​ja sen lisäetuja ovat painonpudotus, verenpaineen lasku, sydän- ja verisuonitautien (CVD) ja kroonisen munuaissairauden (CKD) riski. 8, 12, 13 Lääkkeet ovat näkyvästi esillä viimeisimmissä T2DM-hoidon ohjeissa, ja niitä suositellaan erityisesti silloin, kun glukoosin alentamisen lisäksi on pakottava tarve alentaa painoa.14

Käyttäytymisen painonhallinta Painonpudotus käyttäytymisen muutoksilla ja terveellisten elämäntapojen ylläpitämisellä on ensisijainen ja kustannustehokas liikalihavuuden hoito. Yhdysvaltain ennaltaehkäisevien palveluiden työryhmän mukaan kaikille 18-vuotiaille ja sitä vanhemmille aikuisille tulee tehdä seulonta liikalihavuuden ja intensiivisen käyttäytymisen varalta painonpudotusta varten15 vähintään kerran kuukaudessa vähintään kolmen kuukauden ajan.16 Painoindeksi (BMI) on painon arvioinnin avainindikaattori; vyötärön ympärysmitta voi kuitenkin olla hyväksyttävä vaihtoehto ihmisille, joilla on keskuslihavuus, koska BMI ei välttämättä ota huomioon keskusrasvaisuuden sydän- ja verisuoniriskiä.17 Käyttäytymisen muutokset voivat johtaa kliinisesti merkittävään 5 painonpudotukseen, parantuneeseen glukoositoleranssiin ja muiden kardiovaskulaaristen riskitekijöiden vähenemiseen. On havaittu, että vähäkalorisella ruokavaliolla makroravintoaineosista riippumatta oli onnistunut painonpudotusvaikutus18,19, joten tämä osoittaa vähäkalorisen ruokavalion noudattamisen tärkeyden, koska se on tärkein tekijä painonpudotuksessa.

Lisäksi fyysisen aktiivisuuden lisääminen on tärkeä osa kaikkia painonpudotussuunnitelmia. Suositukset vaihtelevat terveysorganisaatioittain. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) suosittelee 45–60 minuuttia päivässä kohtalaisen intensiivistä liikuntaa liikalihavuuden estämiseksi ja 60–90 minuuttia päivässä painon palautumisen välttämiseksi.20 Yhdysvaltain terveys- ja henkilöstöministeriö suosittelee 150–300 minuuttia kohtalaisen intensiivistä liikuntaa tai 75–150 minuuttia voimakasta liikuntaa viikossa.21 Useat RCT-tutkimukset ovat osoittaneet, että käyttäytymiseen perustuvien painonhallintaohjelmien (harjoittelu ruokavalion kanssa) yhdistäminen on tehokasta hyödyllisen painonpudotuksen saavuttamiseksi.22,23 Vuoden 2006 Cochrane-katsaus osoitti vaatimattoman painonpudotuksen pelkällä harjoituksella (95 %:n luottamusvälit -1,1 - -8,8 lb [-0,5 - -4,0 kg]), mutta vaikutus oli huomattavasti suurempi, kun liikunta yhdistettiin ruokavalion muutoksiin (-7,5 - -8,8 lb). 39,0 lb [-3,4 - -17,7 kg]).23

Dapagliflotsiini Dapagliflotsiini on erittäin selektiivinen SGLT2i, joka estää 80–90 %:n takaisinimeytymisen glomeruluksen suodattamasta glukoosista. Se on suun kautta otettava lääke, jossa on kolme erilaista annosvahvuutta; 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kerran päivässä metformiinin yhdistelmäkaavan lisäksi; dapagliflotsiini/metformiini, vahvuudet 2,5 mg/1000mg, 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/500mg ja 10mg/1000mg. Useat RCT-tutkimukset ovat osoittaneet tehokkuutensa verensokerin hallinnassa, painonpudotuksessa ja verenpaineessa T2DM-potilailla sekä sydän- ja verisuoni- ja munuaissuojan.24 Satunnaistettu lumelääkekontrollitutkimus (RCT), johon otettiin mukaan 534 T2DM-potilasta, jotka saivat edellistä metformiinihoitoa, tutki dapagliflotsiinin 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg vuorokausiannosten tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna 24 viikon ajan. Dapagliflotsiinihoitoa saaneiden potilaiden HbA1c-arvo pieneni annoksesta riippuen 0,84 % potilailla, joille oli annettu enimmäisannos 10 mg päivässä verrattuna 0,3 prosentin laskuun lumelääkeryhmässä. opintojakson loppu. Keskimääräinen HbA1c oli laskenut -0,30 % (95 % CI -0,44 - -0,16) lumeryhmässä verrattuna -0,67 %:iin (-0,81 - -0,53, p=0 ·0002) 2,5 mg dapagliflotsiiniryhmässä, -0,70 % (-0,85 - -0,56, p<0,0001) 5 mg dapagliflotsiiniryhmässä ja -0,84 % (-0) ·98 - -0,70, p<0,0001) 10 mg dapagliflotsiiniryhmässä.25 Kokeessa ei myöskään havaittu ilmeisiä muutoksia paaston lipidiprofiileissa lukuun ottamatta HDL-kolesterolin keskimääräistä suurempaa nousua (1,8-4,4 % vs 0,4 %) ja triglyseridien laskua (-2,4 % -6,2 %). % vs 2,1 %) plaseboon verrattuna.25 Dapagliflotsiinihoito ei ollut lumelääkettä parempi vähentäessään vakavien haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ​​mutta pienensi riskiä joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan tai sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman kuoleman vuoksi (riskisuhde: 0,83; 95 % CI, 0,73 - 0,95; P = 0,005).26 Potilailla, joilla on todettu krooninen munuaissairaus, jonka arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on 25-75 ml/min/1,73 m2 kehon pinta-alaa ja/tai virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde 200-5000), jotka saivat dapagliflotsiini 10:tä mg vuorokaudessa, osoitti merkitsevästi pienemmän riskin arvioitujen eGFR:n jatkuvaan laskuun vähintään 50 %, loppuvaiheen munuaissairauteen tai kuolemaan munuais- tai kardiovaskulaarisista syistä kuin lumelääkkeellä. Munuaisten vajaatoiminnan tai munuaissyistä johtuvan kuoleman riskisuhde oli 0,56 (95 % CI, 0,45 - 0,68; P < 0,001) dapagliflotsiinilla verrattuna lumelääkkeeseen ja riskisuhde 0,71 (95 % CI, 0,55 - 0,92; P = 0,009) kuolema kardiovaskulaarisista syistä tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi.27 Potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea krooninen munuaissairaus diabeteksesta, ei raportoitu muutoksia keskimääräisissä munuaistoiminnan mittauksissa, mukaan lukien seerumin kreatiniinipitoisuus.28 Dapagliflotsiinin yleisimmät sivuvaikutukset olivat virtsatie- ja sukuelinten tulehdus, 29 päänsärkyn, selkäkivun ja ripulin lisäksi. Julkaistujen tietojen analyysi 12:sta RCT:stä, joihin sisältyi 3 152 potilasta, jotka saivat 2,5 mg, 5 mg tai 10 mg dapagliflotsiinia monoterapiana tai lisähoitona, ja 1 393 lumelääkettä saaneesta potilaasta, osoitti, että infektiodiagnoosi raportoitiin 3,6 %:lla. 5,7 %, 4,3 % ja 3,7 %. Useimmat infektiot kuitenkin hoidettiin ja vastasivat antimikrobiseen hoitoon. Virtsatieinfektion vuoksi hoidon keskeyttämiset olivat harvinaisia: 8 (0,3 %) dapagliflotsiinihoitoa saavaa potilasta ja 1 (0,1 %) lumelääkettä.30 Suurin osa tutkimuksista tehtiin diabetespotilailla, joilla on riski saada oireeton bakteriuria ja pyelonefriitti yhdessä virtsateiden toimintahäiriön kanssa verrattuna ihmisiin, joilla ei ole diabetesta. Se tosiasia, että tarvitaan lisätutkimuksia pidemmällä havaintojaksolla sen varmistamiseksi, että infektio liittyy lääkkeeseen. eikä diabeteksen tila.31 Itse asiassa on havaittu, että dapagliflotsiinin aiheuttamien vakavien haittavaikutusten, mukaan lukien virtsateiden ja sukuelinten sieni-infektiot, esiintyvyys oli verrattavissa lumelääkkeeseen T2DM-potilailla.30

Dapagliflotsiini ja liikalihavuuden hallinta Liikalihavuus ja T2DM liittyvät olennaisesti useaan yhteiseen patologiaan, sen lisäksi, että ne liittyvät lisääntyneeseen useiden samanaikaisten sairauksien riskiin.32 SGLT2i:lla havaitun painonpudotuksen uskotaan johtuvan nestehukasta, vähärasvaisen kehon massan vähenemisestä ja sen jälkeen lisääntyneestä virtsaan glukoosin erittymisestä johtuvasta kalorien menetyksestä. Dapagliflotsiinin havaittiin parantavan rasvasolujen toimintaa alentamalla tulehdusmarkkereita, C-reaktiivista proteiinia ja lisäämällä adiponektiinia sen lisäksi, että se alentaa glykoitunutta hemoglobiinia ja ruumiinpainoa, mutta todisteet eivät olleet vakuuttavia pienen näytekoon vuoksi.33 Eläinkokeet jatkuvat edelleen saadakseen todisteita SGLT2i:n todellisesta painonpudotuksen mekanismista. Vaatimaton määrä näyttöä on osoittanut dapagliflotsiinin tehokkuuden aiheuttamaan kliinisesti merkittävää painon laskua.34 Kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 182 T2DM-potilaalla, joita hoidettiin dapagliflotsiinilla 10 mg päivässä verrattuna lumelääkkeeseen (lisättynä metformiiniin) 102 viikon ajan, havaittiin HbA1c:n lasku -0,3, paino -4,54 kg ja vyötärön ympärysmitta -5,0 cm. ja rasvamassa -2,80 kg ilman hypoglykemian lisääntymistä, edellisessä lääkkeessä verrattuna myöhempään lumelääkkeeseen. Tämän lisäksi luun tiheydessä tai luun vaihtuvuuden markkereissa ei havaittu merkittäviä muutoksia lähtötilanteeseen verrattuna lumelääkkeeseen. Niiden potilaiden esiintymistiheys, joilla oli vähintään yksi haittatapahtuma (pääasiassa virtsatie- ja sukuelinten infektiot), oli vertailukelpoinen; 71,4 % dapagliflotsiiniryhmässä ja 69,2 % lumelääkeryhmässä viikolla 102. 35 Toisessa RCT-tutkimuksessa verrattiin dapagliflotsiinin metabolista vaikutusta plaseboon korkeatiheyksiseen lipoproteiiniin (HDL-C) 16 viikon hoidon aikana, ja se osoitti alentuneen HbA1c:n 0,9 % ja ruumiinpainon 3,1 kg:lla, mikä johtui pääasiassa kehon nesteen ja vähärasvaisen massan vähenemisestä. ilman näyttöä HDL-kolesterolin parantamisesta.36 Hoito dapagliflotsiinilla 5 mg/vrk 24 viikon ajan osoitti kokonaisruumiinpainon laskun 2,9 kg (3,9 %). Lisäksi seerumin alaniiniaminotransferaasin ja y-glutamyylitranspeptidaasin tasot laskivat ja kontrolloidussa vaimennusparametrissa (CAP) - maksan jäykkyyden ja fibroosin mitta - laski merkittävästi 314 ± 61:stä 290 ± 73 desibeliin dibutyryyli (dB)/m (P = 0,0424), päätellen, että dapagliflotsiini saattaa parantaa maksan steatoosia potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja NAFLD. Ei kuitenkaan voida sulkea pois mahdollisuutta, että dapagliflotsiinin aiheuttama kehon painon tai viskeraalisen rasvakudoksen aleneminen saattaa liittyä maksan steatoosin tai fibroosin vähenemiseen.37 Pieni, prospektiivinen tutkimus, johon osallistui 26 T2DM-potilasta, jotka saivat dapagliflotsiinia 5 mg/vrk 12 viikon ajan, osoitti 23,8 %:n laihapainon laskun, mutta vaatimattoman 2,5 kg:n painonpudotuksen. Satunnaistettu kaksoissokko lumelääkekontrollitutkimus osoitti, että empagliflotsiini-monoterapia annoksilla 10 mg ja 25 mg ≥76 viikon ajan oli hyvin siedetty ja johti pysyvään glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) ja painon laskuun lumelääkkeeseen verrattuna.37 SGLT2-i:n glukoosiriippuvaisiin toimintamekanismeihin liittyy alhainen hypoglykemian riski, etenkin jos sitä ei käytetä sulfonyyliureoiden tai insuliinin kanssa.38 Useita tutkimuksia on tehty SGLT-2i:n tehokkuuden arvioimiseksi ja mittaamiseksi liikalihavuuden hallinnassa diabeetikoilla ja ei-diabeettisilla potilailla, mutta todisteet eivät ole vakuuttavia ja edellyttävät korkealaatuisia lisätutkimuksia tämän annettavan lääkkeen pitkän aikavälin tulosten arvioimiseksi. suun kautta kerran vuorokaudessa, jolloin vakavien haittatapahtumien riski on alhainen.

Muscatin osavaltion perusterveydenhuollon osasto perusti liikalihavuusklinikan perusterveydenhuollon terveyskeskuksiin vuonna 2016. Yhteensä 1934 ylipainoista ja 3628 lihavaa potilasta sai painonhallintahoitoa vuosina 2016–2019. Lihavuusklinikan palvelu oli viivästynyt, koska ei ollut saatavilla kattavaa resurssia, kuten lääkehoitoa, psykoterapiaa ja lähetereittiä bariatriseen kirurgiaan.

Niinpä päätimme käyttää tilaisuutta hyväkseni ja arvioida lääkehoidon tehokkuutta yhdessä mentoroituun, räätälöityyn terveellisten elämäntapojen ohjelmaan liikalihavuuden hallinnassa. Tässä tutkimuksessa arvioidaan dapagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta ohjatun, räätälöidyn terveellisen elämäntavan ohjelman avulla painonpudotuksessa nuorilla liikalihavilla aikuisilla, joilla ei ole vielä diagnosoitu diabetesta, poliklinikoissa.

Ongelman selvitys Liikalihavuus ja ylipaino lisääntyvät tasaisesti Omanissa, mikä lisää sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiä kroonisen sairauden tuhoisista komplikaatioista. Noin 40 % lihavista ja ylipainoisista on nuoria aikuisia, mikä tekee liikalihavuuden ehkäisystä ja hallinnasta vakavan kansanterveysongelman. Kirjallisuudessa on osoitettu SGLT2i:n positiivinen vaikutus painonpudotukseen lihavilla potilailla, joilla ei ole diagnosoitu diabetesta, mutta todisteet eivät ole vakuuttavia, ja tämän väitteen tueksi tarvitaan laadukkaampia tutkimuksia. Kun otetaan huomioon liikalihavuuden ja T2DM:n välinen yhteinen luontainen patologinen yhteys ja SGLT2i:n toteutettavuus, on syytä tutkia SGLT2i:n (dapagliflotsiini) tehokkuutta liikalihavien nuorten aikuisten painonhallinnassa, joilla ei ole diagnosoitu T2DM:ää.

Muscatin osavaltion perusterveydenhuollon osasto perusti vuonna 2017 liikalihavuusklinikan, jossa endokrinologit tarjosivat palveluita perusterveydenhuollon terveyskeskuksissa todetuille liikalihaville potilaille. Palvelu kuitenkin viivästyi inklusiivisten resurssien puutteen vuoksi, mukaan lukien lääkehoito ja jäsennelty elämäntapaohjelma. Painonpudotuspalvelu integroitiin sitten perusterveydenhuoltoon, jossa yksin neuvonta on pääasiallinen potilaiden hoitokeino.

Näin ollen päätimme käyttää tilaisuutta hyväkseni ja arvioida suun kautta otettavan lääkehoidon tehokkuutta yhdessä mentoroituun, räätälöityyn terveellisten elämäntapojen ohjelmaan liikalihavuuden hallinnassa. Tässä tutkimuksessa arvioidaan dapagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta painonpudotuksessa nuorilla lihavilla aikuisilla, joilla ei ole vielä diagnosoitu diabetesta.

Menetelmät:

Opintojen suunnittelu:

Kaikille koehenkilöille määrätään jäsennelty, valvottu ja räätälöity ohjelma 24 viikon sisäänajojakson alusta ennen satunnaistamista lääkehoitoon.

Potilaat, jotka eivät reagoi strukturoituun elämäntapaohjelmaan (eivät laihdu 10 % painosta tai BMI on edelleen yli 30–35), satunnaistetaan johonkin kolmesta haarasta: lumelääke, metformiini tai dapagliflotsiini.

Satunnaistamisen jälkeen suunnittelemme 48 viikon kaksoissokkoutettua, satunnaistettua, rinnakkaisten ryhmien, lumekontrolloitua tutkimusta. Kokeeseen osallistuu 18–40-vuotiaita nuoria aikuisia, joilla on lihavuus (ei-diabeettinen). Ensimmäisen 32 viikon aikana koehenkilöt satunnaistetaan 1:1:1 saamaan joko 10 mg dapagliflotsiinia tai metformiinia tai lumelääkettä. Satunnaistaminen ositetaan iän ja metabolisten parametrien mukaan. Vähintään 30 % aiheista tulee alueilta, joilla on samanlainen elämäntapa ja ravitsemus Muscatin kuvernöörissä. 32 viikon kuluttua lääkkeiden käyttö lopetetaan ja potilaita seurataan vielä 16 viikon ajan lääkehoidon päättymisen jälkeen "tutkimuksen ulkopuolisen lääkkeen seurantajakson" arvioimiseksi vaikutuksen säilymisen ja mahdollisen toipumisen todisteiden arvioimiseksi sekä hoidon jälkeisen seurannan turvallisuus – tämä vaihe on linjassa lainsäädännöllisten suositusten kanssa. Kaiken kaikkiaan potilaita seurataan yhteensä 48 viikon ajan tutkimusryhmiin satunnaistamisen jälkeen.

Kokeiluasetus:

Koe suoritetaan Muscatin perusterveyskeskusten liikalihavuusklinikoilla. Nämä kaksi keskusta on palveluksessa terveydenhuoltolaitoksissa, jotka toimivat Muscatin hallintoalueen terveyspalvelujen pääosaston (DGHS) alaisuudessa. Nämä keskukset tarjoavat erikoissairaanhoitoa perusterveydenhuollosta lähetetyille potilaille, jotka tarvitsevat erikoistunutta ennakkohoitoa vakioprotokollan mukaisesti. Osallistujat osallistuvat liikalihavuusklinikoihin, joissa sairaanhoitoa tarjoavat perhelääkärit ja endokrinologit.

Kokeiluinterventiot:

- Sisäänajoaika:

1. Käyttäytymispainonhallintaohjelma:

   Liikunta:

   Aloituskäynnillä osallistujille annetaan liikalihavuusklinikan perhelääkärin/endokrinologin kirjoittama liikuntaresepti, joka ohjaa harjoitusten tyyppiä ja tiheyttä. Osallistujat ilmoittautuvat jäsenneltyyn ohjelmaan fyysistä toimintaa varten kuntosalilla, joka tunnetaan korkeasta kunto-, terveys- ja turvallisuusstandardeista koko tutkimusjakson ajan - 24 (saapuminen) ja 48 (satunnaistamisen jälkeinen) viikkoa. Sopimus allekirjoitetaan kuntosalin kanssa, jolla on useita toimipisteitä Muscatin kuvernöörissä, jotta varmistetaan standardien lisäksi helppo pääsy. Osallistujien nimiluettelo toimitetaan ennalta määrätylle toimipisteelle potilaiden sijaintitoivomuksen mukaan. Jokaisen kuntosalin tulee nimetä kunto-ohjaajat seuraamaan osallistujien harjoittelua. Potilaiden ja ohjaajien noudattamisen varmistamiseksi käytetään lokikirjaa, jossa potilaiden tulee ilmoittaa hoidon tarjoajalle joka kerta, kun he vierailevat vastaanotolla. Lokikirja sisältää tiedot päivämäärästä, kellonajasta, harjoituksen tyypistä, harjoitusten kestosta ja edistymisestä. Mikäli osallistuja on jäänyt pois useammasta kuin yhdestä tunnista, ohjaajan odotetaan soittavan muistutuksen ja sopiakseen uuden vuorokauden puuttumisesta. Harjoitustyyppejä ovat lihasten vahvistaminen ja aerobiset harjoitukset koneilla. Osallistujan odotetaan suorittavan 75–150 minuuttia lihasten vahvistamiseen ja 150–300 minuuttia kardiopohjaiseen harjoitteluun viikossa saavuttaakseen Maailman terveysjärjestön suosituksen fyysiselle aktiivisuudelle, eli vähintään 4 30 minuutin harjoitusta jokaisessa viikossa. , voi olla kohde.

   Ravitsemusneuvonnan kliininen ravitsemusterapeutti on mukana tarjoamassa asianmukaista ruokavalion ja käyttäytymisen muutosneuvontaa kaikille tutkimuksen osallistujille ja ylläpitää aikataulun seurantaa myöhemmin. Potilaat nähdään lähtötilanteessa, 24 viikkoa, 48 viikkoa lähtötilanteesta. Ravitsemusterapeuteille on koulutettu motivaatiohaastattelutaitoja osana heidän ammatillista kehittymistään, joten motivaatio- ja kannustushoitoa tarjotaan ravitsemusneuvonnan aikana. Ruokavaliosuunnitelmissa keskitytään pääasiassa kalorien vähentämiseen makroravinteiden erityiseen koostumukseen, jotta se olisi yksinkertaista, potilaiden ylikuormitusta ja hyvän noudattamisen varmistamiseksi. Vähintään 500 kcal alijäämä päivässä voidaan saavuttaa nauttimalla 1 200 - 1 500 kcal naisilla ja 1 500 - 1 800 kcal miehillä. Vaikka erilaiset ruokavaliot, joilla on samanlainen kalorimäärä, voivat johtaa vertailukelpoiseen painonpudotukseen, laadukkaampi ruokavalio, joka sisältää runsaasti ravinteita (esim. vihanneksia, hedelmiä, täysjyväviljaa), jotka sisältävät runsaasti kuitua, vitamiineja ja kivennäisaineita, tuottaa parempia tuloksia. Ravitsemusterapeutit noudattavat amerikkalaisten ruokavalioohjeiden 2015–2020 yleisohjeita, jotka vahvistavat terveellisempien ruoka- ja juomavalintojen tarvetta nauttimalla ravintopitoisia ruokia kaikista ruokaryhmistä ja rajoittamalla lisättyjen sokereiden, tyydyttyneiden rasvojen ja natriumin saantia. Lisäksi ruokavalioon sisällytetään ajoittainen paastoaikataulu.

   Käyttäytymisen muutosneuvonta Motivoiva haastattelu on tärkein tekniikka, jota käytetään kannustamaan käyttäytymisen muuttamista ja noudattamaan terveellisiä elämäntapoja, mukaan lukien fyysinen aktiivisuus ja vähäkalorinen ruokavalio. Tekniikka sisältää 1. Luvan pyytämisen keskustellaksesi käyttäytymisen muutoksesta, 2. empatian osoittamista koko keskustelun ajan, 3. motivaatio- ja itseluottamusasteikon käyttämistä, 4. valituista arvoista tiedustelu, 5. muutoksen esteiden tutkiminen, 6. asioiden etujen ja haittojen tutkiminen. käyttäytymisen muutos. 7. Muutospuheen kuunteleminen "jossa potilas ottaa omistukseensa ideoiden ja tapojen luomiseksi" ja vahvistaa sitä. Psykologit antavat kattavaa neuvontaa lähtötilanteessa ja 12 viikon kuluttua lähtötilanteesta, sekä aikataulun mukaisen neuvonnan, jota ravitsemusterapeutit antavat koko aikataulun mukaisen seurannan ajan.

2. Lääketerapia

Potilaiden rekrytointi:

Rekrytointi tapahtuu 6 kuukauden ajan perusterveydenhuollon terveyskeskuksissa tutkimuksen tutkijoiden toimesta. Osallistumiskriteerit täyttäville potilaille toimitetaan osallistujatietolomake tutkimuksesta projektivirkailijoilta ja kiinnostuneille potilaille annetaan suostumuslomake, jolla kirjallisesti vahvistetaan osallistuminen ja tutkimukseen liittyvien ehtojen noudattaminen. Osallistujat otetaan mukaan 24 viikon (6 kuukauden) aikana tarjotakseen heille vertailukelpoisen käyttäytymisen muutos- ja terveellisten elämäntapojen ohjelman terveyskeskuksissaan ennen satunnaistamista homogeenisuuden ja potilasturvallisuuden varmistamiseksi, koska kiinnostavaa lääkettä käytetään ohjeiden ulkopuolella. Kaikille osallistujille varataan aika liikalihavuusklinikalle perustoimenpiteisiin ja hoitoon poliklinikoilla. Rekrytointia seurataan kuukausittain ja pyritään vähentämään seurannan menetyksiä. Osallistujat, jotka eivät ole läsnä tapaamisellaan, kutsutaan harkitsemaan tapaamisaikataulunsa uudelleenjärjestelyä.

Tärkeimmät satunnaistamisen kriteerit:

• BMI vastaa 30-35 kg/m2 aikuisilla kansainvälisillä raja-arvoilla (lihavuuden diagnosointiin).
• Sisäänajomenettelyjen ja käyntiaikataulun noudattaminen (seulonnan ja satunnaistamisen välisenä aikana) tutkijan arvioiden mukaan.

Satunnaistaminen ja allokoinnin piilottaminen Soveltuvien osallistujien rekrytoinnin jälkeen tietokoneistettua numerogeneraattoria käytetään tutkimusryhmien ja potilaiden satunnaisen tunnistamisen luomiseen iän, sukupuolen ja aineenvaihdunnan parametrien mukaan. Jako olisi 1:1:1 jokaiselle tutkimusryhmän haaralle. Riippumaton terveydenhuollon ammattilainen, "todennäköisimmin sairaanhoitaja", joka ei ole osa tutkimuksen tutkijaryhmää, johtaa satunnaistettujen ryhmien allokointia, jotka myös piilotetaan tutkimusryhmiltä. Käsivarret on koodattu A, B, C ja vain itsenäiset sairaanhoitajat ovat tietoisia näistä sähköisesti tallennetuista ja rekisteröidyistä koodeista.

Varmista potilasturvallisuus:

Jokaisella tutkimukseen osallistuneella havaitaan sivuvaikutuksia, joiden vuoksi kliinikko tietää varmasti, mitä lääkitystä hän on saanut, apteekista, jolla on koodin avain, voidaan pyytää paljastamaan potilaalle annettu lääke ja hoito. lääkäri voi hallita potilasta tällä tiedolla. Jos useilla potilailla esiintyy sivuvaikutuksia ja koodi osoittaa heidän olevan samassa hoitohaarassa, voidaan sitten tehdä päätös kyseisen ryhmän keskeyttämisestä tai tutkimuksen keskeyttämisestä (tutkimuksen vakavuuden tai jatkamisen riskin mukaan). integroida tutkimukseen.

Otoskoko:

Osoittaaksemme ryhmien välisen 5 kg:n eron ruumiinpainossa 3 kuukauden aikana lähtötasosta, se havaittaisiin teholla 80 %, merkitsevyystasolla 5 % ja standardoidulla erolla 0,700 g (eli 0,394 standardipoikkeamaa). voidaan havaita), pienin vaadittu näytekoko on 300 (75 kummassakin haarassa). Kun poistumisaste on 20 % ja rekrytointiaste 70 %, vaadittu otoskoko on 500 (125 kummassakin haarassa). Potilaallisen lääkkeen käyttöön liittyvän potilasturvallisuuskysymyksen vuoksi tässä tutkimuksessa käytetään kuitenkin 150 otoskokoa.

Tilastollinen analyysi BMI:n perus- ja interventioarvojen välinen ero kussakin tutkimusryhmässä ja interventiojälkeisten arvojen vertailu kunkin tutkimusryhmän välillä lasketaan. Se esitetään yleensä kaksipuolisena luottamusvälinä (CI) 95 %:n luottamustasolla. Ylivoimaa vaaditaan, jos kaksipuolinen p-arvo on alle 5 % ja hoitoarvio suosii dapagliflotsiinihaaroja. Jos yläraja on alle 0, voidaan päätellä, että dapagliflotsiin on parempi lumelääkkeeseen verrattuna.

• Tulosten analysointi Tehokkuuspäätepisteiden analysoinnissa käytetään täydellistä analyysisarjaa (FAS). Turvallisuuspäätepisteissä käytetään turvallisuusanalyysisarjaa (SAS).

FAS: sisältää kaikki satunnaistetut henkilöt, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen koevalmistetta ja joilla on satunnaistamisen jälkeisiä tietoja. FAS:n tilastollinen arviointi noudattaa hoitotarkoituksen (ITT) periaatetta ja koehenkilöt osallistuvat arviointiin "satunnaistettuna".

SAS: sisältää kaikki koehenkilöt, jotka ovat altistuneet vähintään yhdelle annokselle koevalmistetta. SAS:n koehenkilöt osallistuvat arviointiin "kuten käsitelty".

Ennen kuin tiedot lukitaan tilastollista analyysiä varten, kaikki tiedot tarkistetaan sokeasti. Päätutkijan ja avustavien tutkijoiden yhteisvastuu on kaikki päätökset jättää tutkimuskohde tai yksittäinen havainto tilastollisen analyysin ulkopuolelle. Tietojen poissulkemista analyyseistä käytetään rajoitetusti, eikä yleensä mitään tietoja tule jättää FAS:n ulkopuolelle. Poissuljettavat kohteet tai havainnot ja niiden poissulkemisen syyt on dokumentoitava ja vastuuhenkilöiden allekirjoitettava ennen tietokannan lukitsemista. Analyysisarjoista pois jätetyt kohteet ja havainnot sekä syy tähän kuvataan kliinisen tutkimusraportissa

1. Puuttuvien arvojen käsittely Pääanalyysin puuttuvat tiedot käsitellään seuraavalla usean imputoinnin (MI) menetelmällä. Mallisekoitusmallin lähestymistapaa sovelletaan, kun potilaiden, joiden hoito keskeytettiin ilman seurantakäyntiä, oletetaan reagoivan ikään kuin he olisivat saaneet lumelääkettä koko tutkimuksen ajan. Täydestä tietojoukosta luodaan useita kopioita (100 kopiota) laskemalla puuttuvat arvot lumeryhmän arvioitujen parametrien perusteella.