KRAS p.G12C 変異を有する進行性固形腫瘍患者における SY-5933 の第 I 相試験

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) のスコアは 0 ～ 1 でした。
3. 推定余命は12週間以上。
4. 患者は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）バージョン 1.1 に従って、用量漸増部分に少なくとも 1 つの評価可能な病変、および用量拡張部分に少なくとも 1 つの測定可能な病変を有している必要があります。

5. 用量漸増パートでは、KRAS p.G12C 変異を有する進行性固形腫瘍が組織学的または細胞学的に確認され、標準治療後に進行した患者が必要である。そうでない場合、標準治療は不適切または利用できない。

   用量拡大パートでは、患者は組織学的または細胞学的に進行性KRAS p.G12C変異型NSCLC（コホートA）およびCRC、PDAC、およびその他の固形腫瘍（コホートB）が確認され、標準治療後に進行している必要がある、または標準治療が不適切である必要がある。または利用不可。

6. 以下に定義される適切な臓器機能:

   肝機能 アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニン トランスアミナーゼ (ALT) が正常値の上限 (ULN) の 3 倍以下、または肝転移がある場合は ULN の 5 倍以下。 血清総ビリルビン (TBIL) ≤ ULN の 1.5 倍。肝転移がある場合、またはギルバート症候群がある場合は、TBIL≤3×ULNおよび直接ビリルビン（DBIL）≤1.5×ULN。

   骨髄機能 7 日以内に輸血または造血刺激剤による治療を受けていない。絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×10^9/L;血小板 (PLT) 数 ≥75×10^9/L;ヘモグロビン (Hb) ≥ 90 g/L。

   腎機能 クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min。 凝固機能 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ ULN の 1.5 倍。

7. 生殖能力のある女性患者は、初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 生殖能力のある男性と女性の両方の患者は、研究期間全体および研究薬の最後の投与後少なくとも3か月間、完全に避妊するか、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
8. インフォームドコンセントを与え、プロトコール手順に従い、フォローアップ訪問要件に従う意欲と能力。

除外基準:

1. 用量漸増段階：KRAS p.G12C以外の既知のドライバー変化（例：EGFR、ALK、ROS1、RET、TRKなど）を有する患者（共変異を有する患者の登録については治験責任医師と協議する場合がある）。
2. 用量拡大段階: 選択的 KRAS 阻害剤の事前使用。
3. 初回投与前3週間以内に化学療法、放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、免疫療法、その他の抗腫瘍治療を受けた患者。ただし、以下を除く：初回投与前6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンCを受けた；最初の投与前2週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）以内の経口フルオロピリミジンおよび小分子標的薬。抗腫瘍適応のある中国独自の医薬品は、最初の投与前 2 週間以内に受け取られました。
4. -最初の投与前4週間以内に他の未承認の治験薬または治療を受けている。
5. -最初の投与前4週間以内に主要臓器手術（針生検を除く）を受けたか、重大な外傷を受けたことがある。
6. 以前の抗腫瘍療法による未解決の毒性。有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 グレード ≤ 1 に解決されていないと定義されます (安全性の懸念がないと研究者によって判断された毒性の例外。 脱毛症、グレード2の末梢神経毒性など）。
7. 脊髄圧迫、髄膜転移、臨床的に症候性の脳転移の存在、または中枢神経系（CNS）疾患を制御するためのステロイド投与量の増加の必要性。症候性の中枢神経系転移があり、すでに制御されている患者は、この研究の対象となる可能性があります。
8. 活動性感染症を患っており、最初の投与前2週間以内に体系的な抗感染症療法が必要な患者。
9. 活動性肝炎（B型肝炎：B型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]陽性、HBV DNA ≧2000 IU/mL、C型肝炎：C型肝炎ウイルス抗体陽性、HCV RNA≧1000 IU/mL）、HIV抗体陽性、活動性梅毒（二重）梅毒非特異的抗体および梅毒特異的抗体陽性）、治療によって制御できず、治験責任医師の判断により登録には不適切であると判断されたもの。
10. -全身治療を必要とする他の肺疾患、または活動性結核、間質性肺疾患などの重度の肺疾患の存在。研究者の意見では、これらは研究結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を高いリスクにさらす可能性がある。
11. -臨床介入を必要とする心室不整脈やII〜III度の房室ブロックなどの重度の心臓リズムおよび伝導異常を含むがこれらに限定されない、重篤な心血管疾患および脳血管疾患の病歴;安静時のQT間隔が長い（QTc > 女性の場合は470ミリ秒、男性の場合は > 450ミリ秒）。 -急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のグレード3以上の心血管イベントおよび脳血管イベントが最初の投与前6か月以内に発生した。ニューヨーク心臓協会 (NYHA) による心不全 心機能評価 ≥ II または左心室駆出率 (LVEF) < 50%。臨床的にコントロールされていない高血圧。
12. CYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤、P-糖タンパク質誘導剤または阻害剤は、最初の投与前1週間または5半減期（いずれか長い方）以内に使用されるか、または研究期間中に使用されることが予想されます。
13. この研究で治療された腫瘍以外の悪性腫瘍を有する患者（研究登録前2年以内に治癒し再発していない悪性腫瘍を除く、完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚癌、あらゆるタイプの上皮内癌を完全に切除された）。
14. -活動性潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性潰瘍疾患、または薬物吸収に重大な影響を与えた可能性のある以前の外科手術など、研究者によって判断された臨床的に重要な重度の胃腸疾患。
15. 薬物成分またはアジュバントを研究するためのアレルギーの病歴。
16. 介入にもかかわらずコントロールが不十分な胸水、腹水、または心膜水（除去後 2 週間以内に著しく増加し、再穿刺または他の介入が必要な症状を示す胸水と定義されます）。
17. 制御されていない糖尿病[空腹時血糖 ≥10 mmol/L および/または糖化ヘモグロビン (HbA1c) ≥8%]、制御されていない症候性甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症、制御されていない症候性高カルシウム血症または低カルシウム血症。
18. -最初の投与前6か月以内に、動脈または静脈の血栓塞栓性イベントまたは生命を脅かす出血イベントを含む凝固障害または出血傾向がある、または主要な血管に関与する病変がある、または研究者によって判断された出血傾向がある。
19. 妊娠中または授乳中の女性。
20. -治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または治験結果の解釈に影響を与える可能性がある状態、または患者のコンプライアンスが低い、または治験責任医師の意見で登録を不適切と判断するその他の状態の存在。