Исследование фазы I SY-5933 у пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими мутацию KRAS p.G12C

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины ≥ 18 лет
2. Статус работоспособности (PS) Восточной онкологической группы сотрудничества (ECOG) составил 0–1.
3. Предполагаемая продолжительность жизни >12 недель.
4. В соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 у пациентов должно быть как минимум одно поддающееся оценке поражение в части повышения дозы и одно измеримое поражение в части увеличения дозы.

5. В части повышения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли, содержащие мутацию KRAS p.G12C, и прогрессировать после стандартной терапии, или стандартная терапия неуместна или недоступна.

   В части увеличения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные НМРЛ с мутацией KRAS p.G12C (когорта A) и CRC, PDAC и другие солидные опухоли (группа B) и иметь прогрессирование после стандартной терапии, или стандартная терапия не подходит. или недоступен.

6. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   Функция печени Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) превышают верхнюю границу нормы в 3 раза или превышают верхнюю границу нормы в 5 раз при наличии метастазов в печени. Общий сывороточный билирубин (TBIL) ≤ 1,5 раза выше ВГН; TBIL≤3×ULN и прямой билирубин（DBIL）≤1,5×ULN при наличии метастазов в печени или при синдроме Жильбера.

   Функция костного мозга. Отсутствие переливания крови или лечения стимуляторами кроветворения в течение 7 дней; абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥75×10^9/л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.

   Функция почек Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин. Функция свертывания крови Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН.

7. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения первой дозы. Пациенты как мужского, так и женского пола репродуктивного потенциала должны быть готовы полностью воздерживаться или согласиться использовать соответствующий метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
8. Желание и способность дать информированное согласие и следовать протокольным процедурам, а также соблюдать требования последующих посещений.

Критерий исключения:

1. Фаза повышения дозы: пациенты с известными изменениями драйверов, кроме KRAS p.G12C, например, EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK и т. д. (Включение пациентов с комутациями может обсуждаться с исследователем).
2. Фаза увеличения дозы: предварительное применение селективных ингибиторов KRAS.
3. Пациенты, получавшие химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и другое противоопухолевое лечение в течение 3 недель до первого введения, за исключением следующих: нитрозомочевину или митомицин С получали в течение 6 недель до первого введения; Пероральные фторпиримидины и низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения; Китайские патентованные препараты с противоопухолевыми показаниями были получены в течение 2 недель до первого применения.
4. Получали другие неутвержденные исследуемые препараты или методы лечения в течение 4 недель до первого введения.
5. Перенесли обширную операцию на органе (за исключением пункционной биопсии) или получили серьезную травму в течение 4 недель до первого введения.
6. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как несоответствующая Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, степень ≤ 1 (исключения для токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет опасности, например алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и др.).
7. Наличие компрессии спинного мозга, менингеальных метастазов, метастазов в головной мозг с клиническими симптомами или необходимость увеличения дозы стероидов для контроля заболеваний центральной нервной системы (ЦНС); Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, которые уже находятся под контролем, могут иметь право на участие в этом исследовании.
8. Пациенты с активной инфекцией, которым необходима систематическая противоинфекционная терапия в течение 2 недель до первого введения.
9. Активный гепатит (гепатит B: положительный поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] с ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл; гепатит C: положительный результат на антитела к вирусу гепатита C с РНК HCV ≥1000 МЕ/мл), положительный результат на антитела к ВИЧ, активный сифилис (двойной положительные на сифилис неспецифические и сифилис-специфические антитела), который не контролируется лечением и не подходит для включения в исследование по определению исследователя.
10. Наличие других заболеваний легких, требующих системного лечения, или тяжелых заболеваний легких, таких как активный туберкулез, интерстициальные заболевания легких и т.п., которые, по мнению исследователя, могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациента высокому риску;
11. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, такие как желудочковые аритмии и атриовентрикулярная блокада II-III степени, требующие клинического вмешательства; Удлиненный интервал QT в покое (QTc > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин); Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени или выше произошли в течение 6 месяцев до первого введения; Сердечная недостаточность по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Оценка функции сердца ≥ II или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия.
12. Сильный ингибитор или индуктор CYP3A, индуктор или ингибитор P-гликопротеина, используемые в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед первым введением или предполагается, что они будут использоваться в течение периода исследования.
13. Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от опухолей, получавших лечение в этом исследовании (за исключением злокачественных новообразований, которые излечились и не рецидивировали в течение 2 лет до включения в исследование; полностью удаленный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи; полностью удаленный рак in situ любого типа).
14. Тяжелое желудочно-кишечное заболевание, имеющее клиническое значение по определению исследователя, включая активный язвенный колит, болезнь Крона, язвенную болезнь или предыдущие хирургические процедуры, которые могли существенно повлиять на всасывание лекарственного средства.
15. История аллергии на компоненты исследуемого препарата или адъюванты.
16. Плевральный, абдоминальный или перикардиальный выпот, который плохо контролируется, несмотря на вмешательство (определяется как выпот, который значительно увеличился в течение 2 недель после удаления и является симптоматическим, требующим повторной пункции или другого вмешательства).
17. Неконтролируемый сахарный диабет (глюкоза в крови натощак ≥10 ммоль/л и/или гликированный гемоглобин (HbA1c) ≥8%), неконтролируемый симптоматический гипертиреоз или гипотиреоз, неконтролируемая симптоматическая гиперкальциемия или гипокальциемия.
18. Иметь нарушение свертываемости крови или склонность к кровотечениям, включая артериальные или венозные тромбоэмболические явления или любые опасные для жизни кровотечения в течение 6 месяцев до первого введения, или иметь поражение, затрагивающее крупный кровеносный сосуд, или иметь склонность к кровотечениям по определению исследователя. .
19. Беременные или кормящие женщины.
20. Наличие любого состояния, которое может увеличить риски, связанные с введением исследуемого препарата, или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования, или плохое соблюдение пациентами режима лечения, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает включение в исследование нецелесообразным. .