Eine Phase-I-Studie zu SY-5933 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die die KRAS p.G12C-Mutation tragen

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre alt
2. Der Leistungsstatus (PS) der Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) wurde mit 0-1 bewertet.
3. Geschätzte Lebenserwartung >12 Wochen.
4. Patienten müssen mindestens eine beurteilbare Läsion im Dosissteigerungsteil und eine messbare Läsion im Dosiserweiterungsteil gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen.

5. Im Dosissteigerungsteil müssen die Patienten histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren haben, die die KRAS p.G12C-Mutation beherbergen, und bei denen nach einer Standardtherapie eine Progression eingetreten ist, andernfalls ist eine Standardtherapie ungeeignet oder nicht verfügbar.

   Im Dosiserweiterungsteil müssen die Patienten histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene KRAS p.G12C-mutierte NSCLCs (Kohorte A) sowie CRCs, PDACs und andere solide Tumoren (Kohorte B) haben und nach der Standardtherapie Fortschritte gemacht haben, andernfalls ist eine Standardtherapie ungeeignet oder nicht verfügbar.

6. Angemessene Organfunktion wie im Folgenden definiert:

   Leberfunktion Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen. Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-faches ULN; TBIL ≤ 3 × ULN und direktes Bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen oder mit Gilbert-Syndrom.

   Knochenmarksfunktion Keine Bluttransfusion oder Behandlung mit hämatopoetischen Stimulatoren innerhalb von 7 Tagen; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

   Nierenfunktion Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. Gerinnungsfunktion International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN.

7. Bei Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, sich während der gesamten Studiendauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation vollständig zu enthalten oder einer geeigneten Verhütungsmethode zuzustimmen.
8. Bereitschaft und Fähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, Protokollverfahren zu befolgen und die Anforderungen an Nachuntersuchungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Dosissteigerungsphase: Patienten mit bekannten Treiberveränderungen außer KRAS p.G12C, z. B. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK usw. (Die Aufnahme von Patienten mit Co-Mutationen kann mit dem Prüfer besprochen werden.)
2. Dosiserweiterungsphase: Vorherige Anwendung selektiver KRAS-Inhibitoren.
3. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie und andere Antitumorbehandlungen erhielten, mit Ausnahme der folgenden: Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C wurden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten; Orale Fluoropyrimidine und auf kleine Moleküle abzielende Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung; Chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen wurden innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten.
4. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung andere nicht zugelassene Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten.
5. Sie haben sich einer größeren Organoperation (ausgenommen Nadelbiopsie) unterzogen oder hatten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung ein schweres Trauma.
6. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Antitumortherapie, definiert als nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad ≤ 1 behobene Toxizitäten (Ausnahmen für Toxizitäten, die vom Prüfer als unbedenklich eingestuft werden, z. B. Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 usw.).
7. Vorhandensein einer Rückenmarkskompression, meningealer Metastasen, klinisch symptomatischer Hirnmetastasen oder Bedarf an erhöhten Steroiddosen zur Kontrolle von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS); Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die bereits unter Kontrolle sind, könnten für diese Studie geeignet sein.
8. Patienten mit aktiver Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systematische antiinfektive Therapie benötigen.
9. Aktive Hepatitis (Hepatitis B: Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv mit HBV-DNA ≥2000 IU/ml; Hepatitis C: Hepatitis-C-Virus-Antikörper positiv mit HCV-RNA ≥1000 IU/ml), HIV-Antikörper-positiv, aktive Syphilis (doppelt positiv für Syphilis-unspezifische und Syphilis-spezifische Antikörper), die nicht durch die Behandlung kontrolliert werden können und nach Feststellung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet sind.
10. Vorliegen anderer Lungenerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern, oder schwerer Lungenerkrankungen wie aktive Tuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung usw., die nach Ansicht des Prüfarztes die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen können;
11. Eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Herzrhythmus- und Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien und AV-Block Grad II-III, die eine klinische Intervention erfordern; Längeres QT-Intervall in Ruhe (QTc > 470 ms für Frauen oder > 450 ms für Männer); Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf; Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA) Herzfunktionsbewertung ≥ II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Klinisch unkontrollierte Hypertonie.
12. Starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A, P-Glykoprotein-Induktor oder Inhibitor, der innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung verwendet wird oder voraussichtlich während des Studienzeitraums verwendet wird.
13. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als Tumoren, die in dieser Studie behandelt wurden (mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, die geheilt sind und innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art).
14. Schwere Magen-Darm-Erkrankung von klinischer Bedeutung, wie vom Prüfer festgestellt, einschließlich aktiver Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Magengeschwüren oder früherer chirurgischer Eingriffe, die möglicherweise die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigt haben.
15. Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile oder Adjuvantien.
16. Pleura-, Bauch- oder Perikardergüsse, die trotz Eingriff schlecht kontrolliert werden können (definiert als Erguss, der innerhalb von 2 Wochen nach der Entfernung deutlich zugenommen hat und symptomatisch ist und eine erneute Punktion oder einen anderen Eingriff erfordert).
17. Unkontrollierter Diabetes mellitus [Nüchternblutzucker ≥ 10 mmol/L und/oder glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %], unkontrollierte symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose, unkontrollierte symptomatische Hyperkalzämie oder Hypokalzämie.
18. Sie haben eine Gerinnungsstörung oder eine Blutungsneigung, einschließlich eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses oder eines lebensbedrohlichen Blutungsereignisses innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, oder Sie haben eine Läsion, die ein großes Blutgefäß betrifft, oder Sie haben eine vom Prüfer festgestellte Blutungsneigung .
19. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Vorliegen eines Zustands, der die mit der Verabreichung des Studienmedikaments verbundenen Risiken erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen kann, oder einer schlechten Patientencompliance oder eines anderen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einschreibung unangemessen macht .