Uno studio di fase I su SY-5933 in pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano la mutazione KRAS p.G12C

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne di età ≥ 18 anni
2. Il performance status (PS) dell'Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) ha ottenuto un punteggio di 0-1.
3. Aspettativa di vita stimata > 12 settimane.
4. I pazienti devono avere almeno una lesione valutabile nella parte di aumento della dose e una lesione misurabile nella parte di espansione della dose secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.

5. Nella parte di aumento della dose, i pazienti devono avere tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente che ospitano la mutazione KRAS p.G12C e aver progredito dopo la terapia standard, oppure la terapia standard è inappropriata o non disponibile.

   Nella parte di espansione della dose, i pazienti devono avere NSCLC avanzati con mutazione KRAS p.G12C confermati istologicamente o citologicamente (coorte A) e CRC, PDAC e altri tumori solidi (coorte B) e aver progredito dopo la terapia standard, oppure la terapia standard è inappropriata o non disponibile.

6. Funzione organica adeguata come definita di seguito:

   Funzionalità epatica Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche. Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte ULN; TBIL≤3×ULN e bilirubina diretta（DBIL）≤1,5×ULN in presenza di metastasi epatiche o con sindrome di Gilbert.

   Funzionalità del midollo osseo Nessuna trasfusione di sangue o trattamento con stimolatore ematopoietico entro 7 giorni; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; conta delle piastrine (PLT) ≥75×10^9/L; emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Funzionalità renale Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min. Funzione di coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.

7. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e seguire le procedure del protocollo e rispettare i requisiti delle visite di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Fase di incremento della dose: pazienti con alterazioni note del driver diverse da KRAS p.G12C, ad esempio EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, ecc. (L'arruolamento di pazienti con co-mutazioni può essere discusso con lo sperimentatore).
2. Fase di espansione della dose: precedente utilizzo di inibitori selettivi del KRAS.
3. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia e altri trattamenti antitumorali entro 3 settimane prima della prima somministrazione, ad eccezione di quanto segue: Nitrosourea o mitomicina C è stata ricevuta entro 6 settimane prima della prima somministrazione; Fluoropirimidine orali e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione; Le specialità medicinali cinesi con indicazioni antitumorali sono state ricevute entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
4. Ha ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali non approvati nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
5. Hanno subito un intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) o hanno subito un trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
6. Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0 di grado ≤ 1 (eccezioni per tossicità ritenute dallo sperimentatore non preoccupanti per la sicurezza, ad es. alopecia, neurotossicità periferica di grado 2, ecc.).
7. Presenza di compressione del midollo spinale, metastasi meningee, metastasi cerebrali clinicamente sintomatiche o necessità di maggiori dosi di steroidi per controllare la malattia del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti con metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale già sotto controllo potrebbero essere idonei a questo studio.
8. Pazienti con infezione attiva che necessitano di terapia antinfettiva sistematica nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione.
9. Epatite attiva (epatite B: antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] positivo con HBV DNA ≥2000 UI/mL; epatite C: anticorpo del virus dell'epatite C positivo con HCV RNA ≥1000 UI/mL), anticorpo HIV positivo, sifilide attiva (doppia positivo per anticorpi non specifici e specifici per la sifilide) che non è controllato dal trattamento e inappropriato per l'arruolamento come determinato dallo sperimentatore.
10. Presenza di altre malattie polmonari che richiedono un trattamento sistemico o malattie polmonari gravi come tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale, ecc., che secondo l'opinione dello sperimentatore possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio;
11. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a gravi anomalie del ritmo cardiaco e della conduzione, come aritmie ventricolari e blocco atrioventricolare di grado II-III che richiedono un intervento clinico; Intervallo QT più lungo a riposo (QTc > 470 msec per le donne o > 450 msec per gli uomini); Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione; Insufficienza cardiaca con valutazione della funzionalità cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; Ipertensione clinicamente non controllata.
12. Forte inibitore o induttore del CYP3A, induttore o inibitore della glicoproteina P utilizzato entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione o previsto per l'uso durante il periodo di studio.
13. Pazienti con tumori maligni diversi dai tumori trattati in questo studio (ad eccezione dei tumori maligni che sono guariti e che non si sono recidivati ​​nei 2 anni precedenti l'arruolamento nello studio; carcinoma cutaneo a cellule basali e squamose completamente resecato; carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo).
14. Grave malattia gastrointestinale di rilevanza clinica determinata dallo sperimentatore, inclusa colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn, ulcera peptica o precedenti procedure chirurgiche che potrebbero aver influenzato significativamente l'assorbimento del farmaco.
15. Storia di allergia allo studio di componenti o adiuvanti del farmaco.
16. Versamenti pleurici, addominali o pericardici scarsamente controllati nonostante l'intervento (definiti come versamento che è cresciuto in modo significativo entro 2 settimane dalla rimozione ed è sintomatico che richiede una nuova puntura o altro intervento).
17. Diabete mellito non controllato [glicemia a digiuno ≥ 10 mmol/L e/o emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 8%], ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non controllato, ipercalcemia o ipocalcemia sintomatica non controllata.
18. Presentare un disturbo della coagulazione o tendenza al sanguinamento, incluso un evento tromboembolico arterioso o venoso o qualsiasi evento emorragico pericoloso per la vita nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione, o presentare una lesione che coinvolge un vaso sanguigno importante, o presentare una tendenza al sanguinamento come determinato dallo sperimentatore .
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Presenza di qualsiasi condizione che possa aumentare i rischi associati alla somministrazione del farmaco in studio o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio, o scarsa compliance del paziente, o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda l'arruolamento inappropriato .