Az SY-5933 I. fázisú vizsgálata KRAS p.G12C mutációt hordozó, előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy nők ≥ 18 évesek
2. Az Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0-1 pontot ért el.
3. A becsült élettartam >12 hét.
4. A betegeknek legalább egy értékelhető lézióval kell rendelkezniük a dózisnövelő részben és egy mérhető lézióval a dózis-kiterjesztési részben a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziója szerint.

5. A dózis-eszkaláció során a betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott, KRAS p.G12C mutációt hordozó szolid tumorokkal kell rendelkezniük, és a standard terápia után előrehaladtak, vagy a standard terápia nem megfelelő vagy nem elérhető.

   A dózisnövelő részben a betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott KRAS p.G12C mutáns NSCLC-vel (A kohorsz) és CRC-vel, PDAC-vel és egyéb szolid tumorral (B kohorsz) kell rendelkezniük, és a standard terápia után előrehaladtak, vagy a standard terápia nem megfelelő vagy nem elérhető.

6. Megfelelő szervműködés az alábbiakban meghatározottak szerint:

   Májfunkció Az aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN), vagy ≤ 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében. A teljes szérum bilirubin (TBIL) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának; TBIL≤3×ULN és direkt bilirubin (DBIL）≤1.5×ULN májmetasztázisok vagy Gilbert-szindróma esetén).

   Csontvelő funkció 7 napon belül nem vérátömlesztés vagy vérképzőszervi stimulátor kezelés; abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L; vérlemezkék (PLT) száma ≥75×10^9/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

   Vesefunkció Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc. Alvadási funkció Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese.

7. A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknél az első adag beadása előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. Mind a reproduktív potenciállal rendelkező férfi, mind női betegeknek hajlandónak kell lenniük a teljes tartózkodásra, vagy bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat teljes időtartama alatt, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően legalább 3 hónapig.
8. Hajlandóság és képesség a tájékozott beleegyezés megadására és a protokolleljárások követésére, valamint a nyomon követési látogatás követelményeinek betartására.

Kizárási kritériumok:

1. Dózis-eszkalációs fázis: a KRAS p.G12C-n kívüli ismert vezető-elváltozásokban szenvedő betegek, pl. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK stb. (A komutációval rendelkező betegek felvételét meg lehet beszélni a vizsgálóval).
2. Dózis-kiterjesztési fázis: szelektív KRAS-gátlók előzetes alkalmazása.
3. Azok a betegek, akik kemoterápiában, sugárterápiában, biológiai terápiában, endokrin terápiában, immunterápiában és egyéb daganatellenes kezelésben részesültek az első beadást megelőző 3 héten belül, kivéve a következőket: Nitrosourea vagy mitomicin C kapott az első beadást megelőző 6 héten belül; Orális fluoropirimidinek és kis molekulájú célzott gyógyszerek az első beadást megelőző 2 héten vagy a gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik hosszabb); A daganatellenes javallattal rendelkező, szabadalmaztatott kínai gyógyszereket az első beadás előtt 2 héten belül megkapták.
4. Más, nem jóváhagyott vizsgálati gyógyszert vagy kezelést kapott az első beadást megelőző 4 héten belül.
5. Nagy szervműtéten esett át (kivéve a tűbiopsziát), vagy jelentős traumán esett át az első beadást megelőző 4 héten belül.
6. Korábbi daganatellenes terápiából származó megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem oldották meg a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0-s verziójának ≤ 1-es fokozatát (kivételek azokra a toxicitásokra, amelyeket a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nem jelentenek biztonsági kockázatot, pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás stb.).
7. Gerincvelő-kompresszió jelenléte, agyhártya-metasztázisok, klinikai tünetekkel járó agyi metasztázisok, vagy a központi idegrendszeri (CNS) betegség szabályozása érdekében megnövelt szteroid dózisok szükségessége; tüneti CNS áttéttel rendelkező, már kontroll alatt álló betegek lehetnek alkalmasak ebbe a vizsgálatra.
8. Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akiknek szisztematikus fertőzésellenes kezelésre van szükségük az első alkalmazást megelőző 2 héten belül.
9. Aktív hepatitis (Hepatitis B: Hepatitis B vírus felszíni antigén [HBsAg] pozitív HBV DNS-sel ≥2000 NE/mL; Hepatitis C: Hepatitis C vírus antitest pozitív HCV RNS-sel ≥1000 NE/mL), HIV antitest pozitív, aktív szifilisz (kettős pozitív szifilisz nem-specifikus és szifilisz-specifikus antitestekre), amely a kezelés által nem kontrollált, és a vizsgáló megállapítása szerint nem megfelelő a felvételre.
10. Egyéb szisztémás kezelést igénylő tüdőbetegségek vagy súlyos tüdőbetegségek, például aktív tuberkulózis, intersticiális tüdőbetegség stb. jelenléte, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak tehetik ki;
11. Az anamnézisben szereplő súlyos szív- és érrendszeri és agyi érbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos szívritmus- és vezetési rendellenességeket, például kamrai aritmiákat és klinikai beavatkozást igénylő II-III. fokú atrioventricularis blokkot; Hosszabb QT-intervallum nyugalmi állapotban (QTc > 470 msec nőknél vagy > 450 msec férfiaknál); Akut koszorúér-szindróma, pangásos szívelégtelenség, aorta disszekció, szélütés vagy egyéb 3-as vagy magasabb fokozatú kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események fordultak elő az első adagolást megelőző 6 hónapon belül; Szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) szerint Szívműködési besorolás ≥ II vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%; Klinikailag nem kontrollált magas vérnyomás.
12. Erős CYP3A inhibitor vagy induktor, P-glikoprotein induktor vagy inhibitor, amelyet az első beadást megelőző 1 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) alkalmaznak, vagy várhatóan a vizsgálati időszak alatt alkalmazzák.
13. Az ebben a vizsgálatban kezelt daganatoktól eltérő rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek (kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyek gyógyultak, és a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül nem jelentkeztek; teljesen kimetszett bazálissejtes és laphámsejtes bőrrák; teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma).
14. A vizsgáló által meghatározott klinikai jelentőségű súlyos gyomor-bélrendszeri betegség, beleértve az aktív vastagbélgyulladást, a Crohn-betegséget, a peptikus fekélybetegséget vagy a korábbi sebészeti beavatkozásokat, amelyek jelentősen befolyásolhatták a gyógyszer felszívódását.
15. A vizsgált gyógyszerkomponensekre vagy adjuvánsokra való allergia anamnézisében.
16. A beavatkozás ellenére rosszul kontrollált pleurális, hasi vagy perikardiális folyadékgyülem (az eltávolítást követő 2 héten belül jelentősen megnövekedett folyadékgyülem, amely tüneti, újbóli punkciót vagy egyéb beavatkozást igényel).
17. Nem kontrollált diabetes mellitus [éhgyomri vércukorszint ≥10 mmol/l és/vagy glikált hemoglobin (HbA1c) ≥8%], kontrollálatlan tüneti pajzsmirigy-túlműködés vagy hypothyreosis, kontrollálatlan tüneti hiperkalcémia vagy hipokalcémia.
18. ha véralvadási rendellenessége vagy vérzési hajlama van, beleértve artériás vagy vénás thromboemboliás eseményt, vagy bármilyen életveszélyes vérzéses eseményt az első beadást megelőző 6 hónapon belül, vagy van egy nagy véredényt érintő elváltozása, vagy a vizsgáló által megállapított vérzésre hajlamos. .
19. Terhes vagy szoptató nők.
20. Bármely olyan állapot megléte, amely növelheti a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatokat, vagy befolyásolhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy a betegek rossz együttműködése, vagy bármely más olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem megfelelővé teszi a felvételt .