Badanie fazy I SY-5933 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją KRAS p.G12C

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat
2. Stan sprawności (PS) Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) uzyskał wynik 0-1.
3. Szacowana długość życia > 12 tygodni.
4. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną dającą się ocenić zmianę w części dotyczącej zwiększania dawki i jedną mierzalną zmianę w części zwiększającej dawkę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1.

5. W części dotyczącej zwiększania dawki pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite z mutacją KRAS p.G12C i progresję po standardowym leczeniu lub leczenie standardowe jest nieodpowiednie lub niedostępne.

   W części związanej ze zwiększeniem dawki pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane NSCLC z mutacją KRAS p.G12C (kohorta A) oraz CRC, PDAC i inne nowotwory lite (kohorta B) oraz musi nastąpić progresja po standardowym leczeniu lub leczenie standardowe jest nieodpowiednie lub niedostępne.

6. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana poniżej:

   Czynność wątroby Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤ 5-krotność GGN w przypadku przerzutów do wątroby. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność GGN; TBIL≤3×ULN i bilirubina bezpośrednia（DBIL）≤1,5×ULN w obecności przerzutów do wątroby lub z zespołem Gilberta.

   Czynność szpiku kostnego Brak transfuzji krwi lub leczenia stymulatorami układu krwiotwórczego w ciągu 7 dni; bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Czynność nerek Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min. Funkcja krzepnięcia Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN.

7. U pacjentek w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć całkowitej abstynencji lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
8. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania procedur protokołu oraz przestrzegania wymagań dotyczących wizyt kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Faza zwiększania dawki: pacjenci ze znanymi zmianami czynników wywołujących inne niż KRAS p.G12C, np. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK itp. (Włączenie pacjentów z komutacjami może zostać omówione z badaczem).
2. Faza zwiększania dawki: wcześniejsze stosowanie selektywnych inhibitorów KRAS.
3. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, immunoterapię i inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem następujących: Nitromocznik lub mitomycyna C otrzymali w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem; Doustne fluoropirymidyny i leki drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem; Chińskie leki autorskie ze wskazaniami przeciwnowotworowymi otrzymano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
4. Otrzymałeś inne niezatwierdzone badane leki lub metody leczenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
5. jeśli pacjent przeszedł poważną operację narządową (z wyjątkiem biopsji igłowej) lub doznał poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
6. Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, definiowane jako nieustępujące zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, stopień ≤ 1 (wyjątki dla toksyczności uznanych przez badacza za nieistotne dla bezpieczeństwa, np.: łysienie, neurotoksyczność obwodowa 2. stopnia itp.).
7. Obecność ucisku na rdzeń kręgowy, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, klinicznie objawowe przerzuty do mózgu lub konieczność stosowania zwiększonych dawek steroidów w celu opanowania choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Do tego badania mogą kwalifikować się pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy są już pod kontrolą.
8. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wymagający systematycznego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
9. Aktywne zapalenie wątroby (Wirusowe zapalenie wątroby typu B: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni z DNA HBV ≥2000 IU/ml; Wirusowe zapalenie wątroby typu C: dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C z RNA HCV ≥1000 IU/ml), dodatni wynik na przeciwciała HIV, aktywna kiła (podwójna pozytywny na obecność przeciwciał niespecyficznych dla kiły i przeciwciał swoistych dla kiły), które nie są kontrolowane przez leczenie i nie nadają się do włączenia do badania, zgodnie z ustaleniami badacza.
10. Obecność innych chorób płuc wymagających leczenia ogólnoustrojowego lub ciężkich chorób płuc, takich jak czynna gruźlica, śródmiąższowa choroba płuc itp., które w opinii badacza mogą mieć wpływ na interpretację wyników badania lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko;
11. Poważna choroba sercowo-naczyniowa i mózgowo-naczyniowa w wywiadzie, w tym między innymi ciężkie zaburzenia rytmu i przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu i blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia wymagający interwencji klinicznej; dłuższy odstęp QT w spoczynku (QTc > 470 ms dla kobiet lub > 450 ms dla mężczyzn); Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) Ocena czynności serca ≥ II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie.
12. Silny inhibitor lub induktor CYP3A, induktor lub inhibitor glikoproteiny P stosowany w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem lub ma być zastosowany w okresie badania.
13. Pacjenci ze nowotworami złośliwymi innymi niż nowotwory leczeni w tym badaniu (z wyjątkiem nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i nie wystąpiły nawroty w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania; całkowicie wycięto raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry; całkowicie wycięto raka in situ dowolnego typu).
14. Ciężka choroba przewodu pokarmowego o znaczeniu klinicznym określona przez badacza, w tym czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba wrzodowa żołądka lub przebyte zabiegi chirurgiczne, które mogły znacząco wpłynąć na wchłanianie leku.
15. Historia alergii w celu zbadania składników leków lub adiuwantów.
16. Wysięk w opłucnej, jamie brzusznej lub osierdziu, słabo kontrolowany pomimo interwencji (zdefiniowany jako wysięk, który znacznie wzrósł w ciągu 2 tygodni od usunięcia i ma charakter objawowy wymagający ponownego nakłucia lub innej interwencji).
17. Niekontrolowana cukrzyca [glikemia na czczo ≥10 mmol/l i/lub hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥8%], niekontrolowana objawowa nadczynność lub niedoczynność tarczycy, niekontrolowana objawowa hiperkalcemia lub hipokalcemia.
18. u pacjenta występują zaburzenia krzepnięcia lub skłonność do krwawień, w tym tętnicza lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub jakiekolwiek zagrażające życiu krwawienie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, lub występuje zmiana chorobowa obejmująca główne naczynie krwionośne, lub ma się skłonność do krwawień według oceny badacza .
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
20. Obecność jakiegokolwiek stanu, który może zwiększać ryzyko związane z podawaniem badanego leku lub który może mieć wpływ na interpretację wyników badania, lub złe przestrzeganie zaleceń przez pacjenta, lub jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza powoduje, że włączenie do badania jest niewłaściwe .