Studie fáze I SY-5933 u pacientů s pokročilými solidními nádory nesoucími mutaci KRAS p.G12C

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti (PS) Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) skóroval 0-1.
3. Odhadovaná délka života >12 týdnů.
4. Pacienti musí mít alespoň jednu hodnotitelnou lézi v části s eskalací dávky a jednu měřitelnou lézi v části s expanzí dávky podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

5. V části s eskalací dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory nesoucí mutaci KRAS p.G12C a progredovali po standardní terapii, nebo je standardní terapie nevhodná nebo nedostupná.

   V části expanze dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé KRAS p.G12C mutantní NSCLC (kohorta A) a CRC, PDAC a další solidní nádory (Kohorta B) a po standardní terapii progredovali, nebo je standardní terapie nevhodná nebo nedostupné.

6. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   Jaterní funkce Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz. Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 násobek ULN; TBIL≤3×ULN a přímý bilirubin（DBIL）≤1,5×ULN v přítomnosti jaterních metastáz nebo s Gilbertovým syndromem.

   Funkce kostní dřeně Žádná krevní transfuze nebo léčba hematopoetickým stimulátorem do 7 dnů; absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) >75x10^9/l; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

   Renální funkce Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Funkce koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN.

7. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou. Pacienti mužského i ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí být ochotni zcela abstinovat nebo souhlasit s použitím vhodné metody antikoncepce během celého trvání studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studované medikace.
8. Ochota a schopnost dát informovaný souhlas a dodržovat protokolární postupy a dodržovat požadavky na následnou návštěvu.

Kritéria vyloučení:

1. Fáze eskalace dávky: pacienti se známými změnami řidiče jinými než KRAS p.G12C, např. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK atd. (Zařazení pacientů s komutacemi může být prodiskutováno se zkoušejícím).
2. Fáze rozšiřování dávky: předchozí použití selektivních inhibitorů KRAS.
3. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, imunoterapii a jinou protinádorovou léčbu během 3 týdnů před prvním podáním, s výjimkou následujících případů: Nitrosourea nebo mitomycin C byli podáni do 6 týdnů před prvním podáním; Perorální fluoropyrimidiny a léčiva cílená na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním; Čínské patentované léky s protinádorovými indikacemi byly podány do 2 týdnů před prvním podáním.
4. Během 4 týdnů před prvním podáním obdržel další neschválené hodnocené léky nebo léčbu.
5. Prodělali velkou orgánovou operaci (kromě biopsie jehlou) nebo měli významné trauma během 4 týdnů před prvním podáním.
6. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 stupeň ≤ 1 (výjimky pro toxicity, které zkoušející nepovažoval za nebezpečné, např. alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně atd.).
7. Přítomnost komprese míchy, meningeálních metastáz, klinicky symptomatických mozkových metastáz nebo potřeba zvýšených dávek steroidů ke kontrole onemocnění centrálního nervového systému (CNS); pro tuto studii mohou být vhodní pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, které jsou již pod kontrolou.
8. Pacienti s aktivní infekcí, kteří potřebují systematickou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před prvním podáním.
9. Aktivní hepatitida (hepatitida B: povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] pozitivní s HBV DNA ≥ 2000 IU/ml; Hepatitida C: pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C s HCV RNA ≥ 1 000 IU/ml), pozitivní na protilátky proti HIV, aktivní syfilis (dvojitý pozitivní na syfilis nespecifické a syfilis specifické protilátky), který je nekontrolovaný léčbou a nevhodný pro zařazení, jak určil zkoušející.
10. přítomnost jiných plicních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu nebo závažných plicních onemocnění, jako je aktivní tuberkulóza, intersticiální plicní onemocnění atd., které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku;
11. Závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, závažného srdečního rytmu a abnormalit vedení, jako jsou ventrikulární arytmie a atrioventrikulární blok II-III stupně vyžadující klinický zásah; Delší interval QT v klidu (QTc > 470 ms pro ženy nebo > 450 ms pro muže); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody 3. nebo vyššího stupně se vyskytly během 6 měsíců před prvním podáním; Srdeční selhání s hodnocením srdeční funkce ≥ II podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %; Klinicky nekontrolovaná hypertenze.
12. Silný inhibitor nebo induktor CYP3A, induktor nebo inhibitor P-glykoproteinu použitý během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním nebo se očekává, že budou použity během období studie.
13. Pacienti s malignitami jinými než nádory léčenými v této studii (kromě malignit, které jsou vyléčeny a nerecidivovaly během 2 let před zařazením do studie; kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže; kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu).
14. Závažné gastrointestinální onemocnění s klinickým významem stanovené zkoušejícím, včetně aktivní ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, peptického vředového onemocnění nebo předchozích chirurgických zákroků, které mohly významně ovlivnit absorpci léčiva.
15. Historie alergie na složky studovaného léku nebo adjuvans.
16. Pleurální, abdominální nebo perikardiální výpotky, které jsou špatně kontrolovány navzdory intervenci (definované jako výpotek, který významně narostl do 2 týdnů po odstranění a je symptomatický vyžadující opakovanou punkci nebo jinou intervenci).
17. Nekontrolovaný diabetes mellitus [glykémie nalačno ≥10 mmol/l a/nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥8%], nekontrolovaná symptomatická hypertyreóza nebo hypotyreóza, nekontrolovaná symptomatická hyperkalcémie nebo hypokalcémie.
18. Máte poruchu koagulace nebo sklon ke krvácení, včetně arteriální nebo venózní tromboembolické příhody nebo jakékoli život ohrožující krvácivé příhody během 6 měsíců před prvním podáním, nebo máte léze zahrnující velkou krevní cévu nebo máte tendenci ke krvácení, jak bylo stanoveno zkoušejícím .
19. Těhotné nebo kojící ženy.
20. Přítomnost jakéhokoli stavu, který může zvýšit rizika spojená s podáváním studovaného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků studie, nebo špatná compliance pacienta nebo jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího činí zařazení nevhodným .