Um estudo de fase I de SY-5933 em pacientes com tumores sólidos avançados que abrigam a mutação KRAS p.G12C

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres ≥ 18 anos
2. Status de desempenho (PS) do Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-1.
3. Expectativa de vida estimada >12 semanas.
4. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão avaliável na parte de escalonamento de dose e uma lesão mensurável na parte de expansão de dose de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

5. Na parte de aumento da dose, os pacientes devem ter tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que abrigam a mutação KRAS p.G12C e ter progredido após a terapia padrão, ou a terapia padrão é inadequada ou indisponível.

   Na parte de expansão da dose, os pacientes devem ter NSCLCs mutantes KRAS p.G12C avançados confirmados histologicamente ou citologicamente (coorte A) e CRCs, PDACs e outros tumores sólidos (Coorte B) e ter progredido após a terapia padrão, ou a terapia padrão é inadequada ou indisponível.

6. Função adequada do órgão conforme definido abaixo:

   Função hepática Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN), ou ≤ 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o LSN; TBIL≤3×ULN e bilirrubina direta （DBIL）≤1,5×ULN na presença de metástases hepáticas ou com síndrome de Gilbert.

   Função da medula óssea Nenhuma transfusão de sangue ou tratamento com estimulador hematopoiético dentro de 7 dias; contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Função renal Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min. Função de coagulação Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN.

7. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem estar dispostos a se abster completamente ou concordar em usar um método contraceptivo apropriado durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.
8. Disposição e capacidade de dar consentimento informado e seguir os procedimentos do protocolo e cumprir os requisitos da visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Fase de escalonamento de dose: pacientes com alterações de driver conhecidas diferentes de KRAS p.G12C, por exemplo, EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, etc. (A inscrição de pacientes com co-mutações pode ser discutida com o investigador).
2. Fase de expansão da dose: uso prévio de inibidores seletivos do KRAS.
3. Pacientes que receberam quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia e outros tratamentos antitumorais 3 semanas antes da primeira administração, exceto o seguinte: nitrosoureia ou mitomicina C foram recebidas 6 semanas antes da primeira administração; Fluoropirimidinas orais e medicamentos direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração; Medicamentos de propriedade chinesa com indicações antitumorais foram recebidos 2 semanas antes da primeira administração.
4. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais não aprovados nas 4 semanas anteriores à primeira administração.
5. Foram submetidos a uma grande cirurgia de órgão (excluindo biópsia por agulha) ou sofreram trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira administração.
6. Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como não tendo sido resolvidas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 grau ≤ 1 (exceções para toxicidades julgadas pelo investigador como não preocupantes em termos de segurança, por ex. alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2, etc.).
7. Presença de compressão da medula espinhal, metástases meníngeas, metástases cerebrais clinicamente sintomáticas ou necessidade de aumento de doses de esteróides para controlar doenças do sistema nervoso central (SNC); pacientes com metástases sintomáticas no SNC que já estão sob controle podem ser elegíveis para este estudo.
8. Pacientes com infecção ativa que necessitam de terapia anti-infecciosa sistemática nas 2 semanas anteriores à primeira administração.
9. Hepatite ativa (Hepatite B: Antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] positivo com DNA do HBV ≥2.000 UI/mL; Hepatite C: Anticorpo do vírus da hepatite C positivo com RNA do HCV ≥1.000 UI/mL), anticorpo do HIV positivo, sífilis ativa (duplo positivo para sífilis não específico e anticorpos específicos para sífilis) que não é controlado pelo tratamento e inadequado para inscrição conforme determinado pelo investigador.
10. Presença de outras doenças pulmonares que requeiram tratamento sistêmico ou doenças pulmonares graves, como tuberculose ativa, doença pulmonar intersticial, etc., que na opinião do investigador possam afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco;
11. Uma história de doença cardiovascular e cerebrovascular grave, incluindo, mas não se limitando a, ritmo cardíaco grave e anormalidades de condução, como arritmias ventriculares e bloqueio atrioventricular grau II-III que requer intervenção clínica; Maior intervalo QT em repouso (QTc > 470 mseg para mulheres ou > 450 mseg para homens); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram nos 6 meses anteriores à primeira administração; Insuficiência cardíaca com classificação de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; Hipertensão clinicamente não controlada.
12. Inibidor ou indutor forte do CYP3A, indutor ou inibidor da glicoproteína P usado dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração ou com previsão de uso durante o período do estudo.
13. Pacientes com outras malignidades que não tumores tratados neste estudo (exceto malignidades que são curadas e não recorreram dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo; câncer de pele de células basais e escamosas completamente ressecado; carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo).
14. Doença gastrointestinal grave de significado clínico conforme determinado pelo investigador, incluindo colite ulcerativa ativa, doença de Crohn, úlcera péptica ou procedimentos cirúrgicos anteriores que podem ter afetado significativamente a absorção do medicamento.
15. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou adjuvantes.
16. Derrames pleurais, abdominais ou pericárdicos que são mal controlados apesar da intervenção (definidos como derrame que cresceu significativamente dentro de 2 semanas após a remoção e é sintomático, exigindo nova punção ou outra intervenção).
17. Diabetes mellitus não controlada [glicemia em jejum ≥10 mmol/L e/ou hemoglobina glicada (HbA1c) ≥8%], hipertiroidismo ou hipotiroidismo sintomático não controlado, hipercalcemia ou hipocalcemia sintomática não controlada.
18. Ter um distúrbio de coagulação ou tendência a sangramento, incluindo um evento tromboembólico arterial ou venoso ou qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos 6 meses anteriores à primeira administração, ou ter uma lesão envolvendo um vaso sanguíneo importante, ou ter uma tendência a sangramento conforme determinado pelo investigador .
19. Mulheres grávidas ou lactantes.
20. Presença de qualquer condição que possa aumentar os riscos associados à administração do medicamento do estudo ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo, ou má adesão do paciente, ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne a inscrição inadequada .