Et fase I-studie af SY-5933 i patienter med avancerede solide tumorer, der huser KRAS p.G12C-mutationen

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder ≥ 18 år
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) scoret på 0-1.
3. Estimeret forventet levetid >12 uger.
4. Patienter skal have mindst én vurderbar læsion i dosis-eskaleringsdelen og én målbar læsion i dosis-ekspansionsdelen pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.

5. I dosis-eskaleringsdelen skal patienterne have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, der huser KRAS p.G12C-mutationen, og være udviklet efter standardbehandling, eller standardbehandling er uhensigtsmæssig eller utilgængelig.

   I dosisudvidelsesdelen skal patienterne have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskredne KRAS p.G12C mutante NSCLC'er (kohorte A) og CRC'er, PDAC'er og andre solide tumorer (kohorte B) og have udviklet sig efter standardbehandling, eller standardbehandling er uhensigtsmæssig eller ikke tilgængelig.

6. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående:

   Leverfunktion Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN), eller ≤ 5 gange ULN i nærvær af levermetastaser. Total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange ULN; TBIL≤3×ULN og direkte bilirubin（DBIL）≤1,5×ULN i nærvær af levermetastaser eller med Gilberts syndrom.

   Knoglemarvsfunktion Ingen blodtransfusion eller hæmatopoietisk stimulatorbehandling inden for 7 dage; absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L; trombocyttal (PLT) ≥75×10^9/L; hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

   Nyrefunktion Kreatininclearance ≥ 50 ml/min. Koagulationsfunktion International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN.

7. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Både mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til helt at afholde sig eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
8. Vilje og evne til at give informeret samtykke og følge protokolprocedurer og overholde krav til opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Dosis-eskaleringsfase: patienter med andre kendte driverændringer end KRAS p.G12C, f.eks. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK osv. (Indskrivning af patienter med ko-mutationer kan diskuteres med investigator).
2. Dosisudvidelsesfase: forudgående brug af selektive KRAS-hæmmere.
3. Patienter, der modtog kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi og anden antitumorbehandling inden for 3 uger før den første administration, bortset fra følgende: Nitrosourea eller mitomycin C blev modtaget inden for 6 uger før den første administration; Orale fluoropyrimidiner og små molekyler målrettede lægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første administration; Kinesisk patenteret medicin med antitumorindikationer blev modtaget inden for 2 uger før den første administration.
4. Modtog andre ikke-godkendte forsøgslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før den første administration.
5. Har gennemgået større organoperationer (undtagen nålebiopsi) eller haft betydelige traumer inden for 4 uger før den første administration.
6. Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, defineret som ikke at være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad ≤ 1 (undtagelser for toksiciteter vurderet af investigator til at være uden sikkerhedsproblem, f.eks. alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet osv.).
7. Tilstedeværelse af rygmarvskompression, meningeale metastaser, klinisk symptomatiske hjernemetastaser eller behov for øgede steroiddoser for at kontrollere sygdom i centralnervesystemet (CNS); patienter med symptomatiske CNS-metastaser, der allerede er under kontrol, kan være berettigede til denne undersøgelse.
8. Patienter med aktiv infektion, som har behov for systematisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første administration.
9. Aktiv hepatitis (Hepatitis B: Hepatitis B virus overfladeantigen [HBsAg] positiv med HBV DNA ≥2000 IE/ml; Hepatitis C: Hepatitis C virus antistof positiv med HCV RNA ≥1000 IE/mL), HIV antistof positiv, aktiv syfilis (dobbelt positiv for syfilis-uspecifikke og syfilis-specifikke antistoffer), som er ukontrolleret af behandling og upassende til optagelse som bestemt af investigator.
10. Tilstedeværelse af andre lungesygdomme, der kræver systemisk behandling eller alvorlige lungesygdomme såsom aktiv tuberkulose, interstitiel lungesygdom, etc., som efter investigators opfattelse kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte patienten i høj risiko;
11. En historie med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, alvorlige hjerterytme- og ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier og grad II-III atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention; Længere QT-interval i hvile (QTc > 470 msek for kvinder eller > 450 msek for mænd); Akut koronarsyndrom, kongestivt hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller højere forekom inden for 6 måneder før første administration; Hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) Heart function rating ≥ II eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Klinisk ukontrolleret hypertension.
12. Stærk inhibitor eller inducer af CYP3A, P-glycoprotein-inducer eller inhibitor anvendt inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første administration eller forventes at blive brugt i undersøgelsesperioden.
13. Patienter med andre maligniteter end tumorer behandlet i denne undersøgelse (undtagen maligniteter, der er kureret og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før undersøgelsesindskrivningen; fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type).
14. Alvorlig gastrointestinal sygdom af klinisk betydning som bestemt af investigator, herunder aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom, mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer, der kan have væsentligt påvirket lægemiddelabsorptionen.
15. Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller adjuvanser.
16. Pleurale, abdominale eller perikardielle effusioner, der er dårligt kontrolleret på trods af intervention (defineret som effusion, der er vokset betydeligt inden for 2 uger efter fjernelse og er symptomatisk, der kræver genpunktur eller anden intervention).
17. Ukontrolleret diabetes mellitus [fastende blodsukker ≥10 mmol/L og/eller glykeret hæmoglobin (HbA1c) ≥8 %], ukontrolleret symptomatisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, ukontrolleret symptomatisk hypercalcæmi eller hypocalcæmi.
18. Har en koagulationsforstyrrelse eller blødningstendens, herunder en arteriel eller venøs tromboembolisk hændelse eller enhver livstruende blødningshændelse inden for 6 måneder før første administration, eller har en læsion, der involverer et større blodkar, eller har en blødningstendens som bestemt af investigator .
19. Gravide eller ammende kvinder.
20. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der kan øge risiciene forbundet med administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, eller dårlig patientcompliance eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening gør tilmeldingen uhensigtsmæssig .