SY-5933 在携带 KRAS p.G12C 突变的晚期实体瘤患者中的 I 期研究

纳入标准：

1. 男性或女性≥18岁
2. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 评分为 0-1。
3. 预计预期寿命 >12 周。
4. 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版，患者在剂量递增部分必须至少有 1 个可评估病变，在剂量扩展部分必须有至少 1 个可测量病变。

5. 在剂量递增部分，患者必须患有组织学或细胞学证实的携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤，并且在标准治疗后病情进展，或者标准治疗不合适或不可用。

   在剂量扩展部分，患者必须患有组织学或细胞学证实的晚期 KRAS p.G12C 突变 NSCLC（队列 A）和 CRC、PDAC 和其他实体瘤（队列 B），并且在标准治疗后出现进展，或者标准治疗不合适或不可用。

6. 足够的器官功能定义如下：

   肝功能 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常上限 (ULN) 的 3 倍，或存在肝转移时≤ ULN 的 5 倍。 血清总胆红素（TBIL）≤ULN的1.5倍；存在肝转移或吉尔伯特综合征时，TBIL≤3×ULN，直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN。

   骨髓功能 7天内未输血或造血刺激剂治疗；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）计数≥75×10^9/L；血红蛋白 (Hb) ≥ 90 g/L。

   肾功能 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。 凝血功能国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN。

7. 有生育潜力的女性患者必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 有生育潜力的男性和女性患者必须愿意在整个研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 3 个月内完全禁欲或同意使用适当的避孕方法。
8. 愿意并有能力给予知情同意并遵循协议程序，并遵守随访要求。

排除标准：

1. 剂量递增阶段：具有除 KRAS p.G12C 之外的已知驱动基因改变的患者，例如 EGFR、ALK、ROS1、RET、TRK 等（存在共突变的患者入组可与研究者讨论）。
2. 剂量扩展阶段：事先使用选择性 KRAS 抑制剂。
3. 首次给药前3周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗和其他抗肿瘤治疗的患者，但以下情况除外：首次给药前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C；首次给药前2周内或药物5个半衰期内（以较长者为准）口服氟嘧啶类和小分子靶向药物；首次给药前2周内收到具有抗肿瘤适应症的中成药。
4. 首次给药前 4 周内接受过其他未经批准的研究药物或治疗。
5. 首次给药前 4 周内曾接受过重大器官手术（不包括针吸活检）或遭受过重大创伤。
6. 先前抗肿瘤治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版等级 ≤ 1（研究者判断不存在安全问题的毒性除外，例如 脱发、2级周围神经毒性等）。
7. 存在脊髓受压、脑膜转移、有临床症状的脑转移或需要增加类固醇剂量来控制中枢神经系统 (CNS) 疾病；有症状的中枢神经系统转移已得到控制的患者可能有资格参加这项研究。
8. 首次给药前2周内需要系统抗感染治疗的活动性感染患者。
9. 活动性肝炎（乙型肝炎：乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]阳性，HBV DNA ≥2000 IU/mL；丙型肝炎：丙型肝炎病毒抗体阳性，HCV RNA ≥1000 IU/mL）、HIV抗体阳性、活动性梅毒（双梅毒非特异性抗体和梅毒特异性抗体呈阳性）且不受治疗控制且研究者确定不适合入组。
10. 存在其他需要全身治疗的肺部疾病或严重肺部疾病，如活动性结核病、间质性肺病等，研究者认为可能影响研究结果的解释或使患者处于高风险；
11. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于严重心律和传导异常，如室性心律失常、需要临床干预的II-III度房室传导阻滞；静息时 QT 间期较长（女性 QTc > 470 毫秒，男性 > 450 毫秒）；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；纽约心脏协会 (NYHA) 心功能评级 ≥ II 或左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的心力衰竭；临床上未控制的高血压。
12. CYP3A强抑制剂或诱导剂、P-糖蛋白诱导剂或抑制剂在首次给药前1周或5个半衰期（以较长者为准）内使用或预计在研究期间使用。
13. 患有本研究中治疗的肿瘤以外的恶性肿瘤的患者（研究入组前2年内治愈且未复发的恶性肿瘤除外；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌）。
14. 经研究者确定具有临床意义的严重胃肠道疾病，包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化性溃疡病或既往可能显着影响药物吸收的外科手术。
15. 有过敏史要研究药物成分或佐剂。
16. 尽管进行干预，胸膜、腹部或心包积液仍控制不佳（定义为积液在取出后 2 周内显着增加，并且有症状，需要重新穿刺或其他干预）。
17. 未控制的糖尿病[空腹血糖≥10 mmol/L和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%]、未控制的症状性甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症、未控制的症状性高钙血症或低钙血症。
18. 有凝血障碍或出血倾向，包括首次给药前6个月内发生动脉或静脉血栓栓塞事件或任何危及生命的出血事件，或有累及主要血管的病变，或经研究者确定有出血倾向。
19. 孕妇或哺乳期妇女。
20. 存在任何可能增加与研究药物给药相关的风险或可能影响研究结果解释的情况，或患者依从性差，或研究者认为不适合入组的任何其他情况。