Une étude de phase I du SY-5933 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant la mutation KRAS p.G12C

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes ≥ 18 ans
2. L’état de performance (PS) de l’Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) a obtenu un score de 0-1.
3. Espérance de vie estimée > 12 semaines.
4. Les patients doivent avoir au moins une lésion évaluable dans la partie augmentation de dose et une lésion mesurable dans la partie expansion de dose selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.

5. Dans la partie augmentation de dose, les patients doivent avoir des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement hébergeant la mutation KRAS p.G12C et avoir progressé après le traitement standard, ou le traitement standard est inapproprié ou indisponible.

   Dans la partie expansion de la dose, les patients doivent présenter des CPNPC mutants KRAS p.G12C avancés confirmés histologiquement ou cytologiquement (cohorte A) et des CRC, PDAC et autres tumeurs solides (cohorte B) et avoir progressé après le traitement standard, sinon le traitement standard est inapproprié. ou indisponible.

6. Fonctionnement adéquat des organes tel que défini ci-dessous :

   Fonction hépatique Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques. Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la LSN ; TBIL≤3×ULN et bilirubine directe （DBIL）≤1,5×ULN en présence de métastases hépatiques ou avec le syndrome de Gilbert.

   Fonction médullaire Pas de transfusion sanguine ni de traitement par stimulateur hématopoïétique dans les 7 jours ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L ; nombre de plaquettes (PLT) ≥75×10^9/L ; hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

   Fonction rénale Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min. Fonction de coagulation Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5 fois la LSN.

7. Les patientes ayant un potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose. Les patients, hommes et femmes, en âge de procréer doivent être prêts à s'abstenir complètement ou à accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Volonté et capacité de donner un consentement éclairé, de suivre les procédures protocolaires et de se conformer aux exigences des visites de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Phase d'augmentation de la dose : patients présentant des altérations connues du conducteur autres que KRAS p.G12C, par exemple EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, etc. (le recrutement des patients présentant des comutations peut être discuté avec l'investigateur).
2. Phase d'expansion de dose : utilisation préalable d'inhibiteurs sélectifs de KRAS.
3. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une thérapie endocrinienne, une immunothérapie et un autre traitement antitumoral dans les 3 semaines précédant la première administration, à l'exception des éléments suivants : la nitrosourée ou la mitomycine C ont été reçues dans les 6 semaines précédant la première administration ; Fluoropyrimidines orales et médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant la première administration ; Les spécialités chinoises ayant des indications antitumorales ont été reçues dans les 2 semaines précédant la première administration.
4. Reçu d'autres médicaments ou traitements expérimentaux non approuvés dans les 4 semaines précédant la première administration.
5. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure sur un organe (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou avoir subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première administration.
6. Toxicités non résolues résultant d'un traitement antitumoral antérieur, définies comme n'ayant pas répondu au grade ≤ 1 des Critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 (exceptions pour les toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant aucun problème de sécurité, par ex. alopécie, neurotoxicité périphérique de grade 2, etc.).
7. Présence d'une compression de la moelle épinière, de métastases méningées, de métastases cérébrales cliniquement symptomatiques ou de la nécessité d'augmenter les doses de stéroïdes pour contrôler une maladie du système nerveux central (SNC) ; les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC déjà sous contrôle peuvent être éligibles pour cette étude.
8. Patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systématique dans les 2 semaines précédant la première administration.
9. Hépatite active (hépatite B : antigène de surface du virus de l'hépatite B [AgHBs] positif avec ADN du VHB ≥ 2 000 UI/mL ; hépatite C : anticorps anti-virus de l'hépatite C positif avec ARN du VHC ≥ 1 000 UI/mL), anticorps anti-VIH positif, syphilis active (double positif pour les anticorps non spécifiques de la syphilis et spécifiques de la syphilis) qui n'est pas contrôlé par le traitement et inapproprié pour l'inscription tel que déterminé par l'investigateur.
10. Présence d'autres maladies pulmonaires nécessitant un traitement systémique ou des maladies pulmonaires graves telles que tuberculose active, maladie pulmonaire interstitielle, etc., qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer le patient à un risque élevé ;
11. Des antécédents de maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter, des anomalies graves du rythme cardiaque et de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires et un bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III nécessitant une intervention clinique ; Intervalle QT plus long au repos (QTc > 470 msec pour les femmes ou > 450 msec pour les hommes) ; Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première administration ; Insuffisance cardiaque selon la New York Heart Association (NYHA) Évaluation de la fonction cardiaque ≥ II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; Hypertension cliniquement incontrôlée.
12. Inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A, inducteur ou inhibiteur de la glycoprotéine P utilisé dans la semaine ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première administration ou devrait être utilisé pendant la période d'étude.
13. Patients atteints de tumeurs malignes autres que les tumeurs traitées dans cette étude (à l'exception des tumeurs malignes qui sont guéries et n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ; cancer basocellulaire et épidermoïde de la peau complètement réséqué ; carcinome in situ complètement réséqué de tout type).
14. Maladie gastro-intestinale grave d'importance clinique déterminée par l'investigateur, y compris colite ulcéreuse active, maladie de Crohn, ulcère gastroduodénal ou interventions chirurgicales antérieures pouvant avoir affecté de manière significative l'absorption du médicament.
15. Antécédents d'allergie pour étudier les composants ou adjuvants du médicament.
16. Épanchements pleuraux, abdominaux ou péricardiques mal contrôlés malgré l'intervention (définis comme un épanchement qui a augmenté de manière significative dans les 2 semaines suivant le retrait et qui est symptomatique nécessitant une nouvelle ponction ou une autre intervention).
17. Diabète sucré non contrôlé [glycémie à jeun ≥10 mmol/L et/ou hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥8 %], hyperthyroïdie ou hypothyroïdie symptomatique non contrôlée, hypercalcémie ou hypocalcémie symptomatique non contrôlée.
18. avez un trouble de la coagulation ou une tendance hémorragique, y compris un événement thromboembolique artériel ou veineux ou tout événement hémorragique potentiellement mortel dans les 6 mois précédant la première administration, ou avez une lésion impliquant un vaisseau sanguin majeur, ou avez une tendance hémorragique déterminée par l'investigateur. .
19. Femmes enceintes ou allaitantes.
20. Présence de toute condition pouvant augmenter les risques associés à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant affecter l'interprétation des résultats de l'étude, ou une mauvaise observance du patient, ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend l'inscription inappropriée. .