En fas I-studie av SY-5933 hos patienter med avancerade solida tumörer som hyser KRAS p.G12C-mutationen

Inklusionskriterier:

1. Män eller kvinnor ≥ 18 år
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) med 0-1.
3. Beräknad medellivslängd >12 veckor.
4. Patienterna måste ha minst en bedömbar lesion i dosökningsdelen och en mätbar lesion i dosexpansionsdelen enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.

5. I dosökningsdelen måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer som hyser KRAS p.G12C-mutationen och ha utvecklats efter standardterapi, eller så är standardterapi olämplig eller otillgänglig.

   I dosexpansionsdelen måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade KRAS p.G12C muterade NSCLC (kohort A) och CRC, PDAC och andra solida tumörer (kohort B) och ha utvecklats efter standardterapi, eller så är standardterapi olämplig eller inte tillgänglig.

6. Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

   Leverfunktion Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3 gånger övre normalgräns (ULN), eller ≤ 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser. Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gånger ULN; TBIL≤3×ULN och direkt bilirubin（DBIL）≤1,5×ULN i närvaro av levermetastaser eller med Gilberts syndrom.

   Benmärgsfunktion Ingen blodtransfusion eller hematopoetisk stimulatorbehandling inom 7 dagar; absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L; trombocytantal (PLT) ≥75×10^9/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

   Njurfunktion Kreatininclearance ≥ 50 ml/min. Koagulationsfunktion International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN.

7. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen. Både manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att avstå helt eller gå med på att använda en lämplig preventivmetod under hela studiens varaktighet och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
8. Vilja och förmåga att ge informerat samtycke och följa protokollsprocedurer och följa krav på uppföljningsbesök.

Exklusions kriterier:

1. Dosökningsfas: patienter med andra kända förarförändringar än KRAS p.G12C, t.ex. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, etc. (Rekrytering av patienter med kommutationer kan diskuteras med utredaren).
2. Dosexpansionsfas: tidigare användning av selektiva KRAS-hämmare.
3. Patienter som fick kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi och annan antitumörbehandling inom 3 veckor före den första administreringen, förutom följande: Nitrosourea eller mitomycin C erhölls inom 6 veckor före den första administreringen; Orala fluoropyrimidiner och småmolekylära läkemedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första administreringen; Kinesiska patentskyddade läkemedel med antitumörindikationer erhölls inom 2 veckor före den första administreringen.
4. Fick andra icke godkända prövningsläkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före den första administreringen.
5. Har genomgått större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) eller haft betydande trauma inom 4 veckor före den första administreringen.
6. Olösta toxiciteter från tidigare antitumörbehandling, definierad som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grad ≤ 1 (undantag för toxicitet som bedöms av utredaren vara utan säkerhetsproblem, t.ex. alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet, etc.).
7. Förekomst av ryggmärgskompression, meningeala metastaser, kliniskt symtomatiska hjärnmetastaser eller behov av ökade steroiddoser för att kontrollera sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS); patienter med symtomatiska CNS-metastaser som redan är under kontroll kan vara berättigade till denna studie.
8. Patienter med aktiv infektion som behöver systematisk anti-infektionsbehandling inom 2 veckor före den första administreringen.
9. Aktiv hepatit (Hepatit B: Hepatit B virus ytantigen [HBsAg] positiv med HBV DNA ≥2000 IE/ml; Hepatit C: Hepatit C virus antikropp positiv med HCV RNA ≥1000 IE/mL), HIV antikropp positiv, aktiv syfilis (dubbel) positiv för syfilis-ospecifika och syfilisspecifika antikroppar) som är okontrollerade av behandling och olämpliga för inskrivning enligt utredarens bedömning.
10. Förekomst av andra lungsjukdomar som kräver systemisk behandling eller allvarliga lungsjukdomar såsom aktiv tuberkulos, interstitiell lungsjukdom, etc., som enligt utredarens uppfattning kan påverka tolkningen av studieresultaten eller utsätta patienten för hög risk;
11. En historia av allvarlig kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till allvarliga hjärtrytm- och överledningsavvikelser, såsom ventrikulära arytmier och grad II-III atrioventrikulär blockering som kräver klinisk intervention; Längre QT-intervall i vila (QTc > 470 ms för kvinnor eller > 450 ms för män); Akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före första administrering; Hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) Heart function rating ≥ II eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Kliniskt okontrollerad hypertoni.
12. Stark hämmare eller inducerare av CYP3A, P-glykoproteininducerare eller hämmare används inom 1 vecka eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första administreringen eller förväntas användas under studieperioden.
13. Patienter med andra maligniteter än tumörer som behandlats i denna studie (förutom maligniteter som botas och inte har återkommit inom 2 år före studieregistreringen; fullständigt avlägsnade basalcells- och skivepitelcellshudcancer; fullständigt resekerat karcinom in situ av någon typ).
14. Allvarlig gastrointestinal sjukdom av klinisk betydelse som fastställts av utredaren, inklusive aktiv ulcerös kolit, Crohns sjukdom, magsår eller tidigare kirurgiska ingrepp som signifikant kan ha påverkat läkemedelsabsorptionen.
15. Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponenter eller adjuvans.
16. Pleurala, abdominala eller perikardiella utgjutningar som är dåligt kontrollerade trots intervention (definieras som utgjutning som har vuxit avsevärt inom 2 veckor efter avlägsnande och är symptomatisk som kräver ompunktering eller annan intervention).
17. Okontrollerad diabetes mellitus [fasteblodsocker ≥10 mmol/L och/eller glykerat hemoglobin (HbA1c) ≥8 %], okontrollerad symtomatisk hypertyreos eller hypotyreos, okontrollerad symtomatisk hyperkalcemi eller hypokalcemi.
18. Har en koagulationsstörning eller blödningstendens, inklusive en arteriell eller venös tromboembolisk händelse eller någon livshotande blödningshändelse inom 6 månader före första administrering, eller har en lesion som involverar ett större blodkärl, eller har en blödningstendens enligt utredarens bedömning .
19. Gravida eller ammande kvinnor.
20. Förekomst av något tillstånd som kan öka riskerna förknippade med administrering av studieläkemedlet eller som kan påverka tolkningen av studieresultaten, eller dålig patientföljsamhet eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gör registreringen olämplig .