Vaiheen I tutkimus SY-5933:sta potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia, joissa on KRAS p.G12C -mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet tai naiset ≥ 18 vuotta vanhat
2. Eastern Collaboration Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytilanne (PS) sai pisteet 0-1.
3. Arvioitu elinajanodote >12 viikkoa.
4. Potilailla on oltava vähintään yksi arvioitava leesio annoksen korotusosassa ja yksi mitattavissa oleva leesio annoksen laajennusosassa per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versio 1.1.

5. Annoksen korotusosassa potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettuja pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, joissa on KRAS p.G12C -mutaatio ja jotka ovat edenneet tavanomaisen hoidon jälkeen, tai standardihoito on sopimatonta tai sitä ei ole saatavilla.

   Annoslaajennusosassa potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistetut edenneet KRAS p.G12C -mutantti-NSSCLC:t (kohortti A) ja CRC:t, PDAC:t ja muut kiinteät kasvaimet (kohortti B) ja ne ovat edenneet normaalihoidon jälkeen tai tavallinen hoito ei sovellu tai ei ole saatavilla.

6. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   Maksan toiminta Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 kertaa ULN maksametastaasien läsnä ollessa. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa ULN; TBIL≤3×ULN ja suora bilirubiini (DBIL)≤1,5×ULN maksametastaasien tai Gilbertin oireyhtymän yhteydessä.

   Luuytimen toiminta Ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimulaattorihoitoa 7 päivän kuluessa; absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 × 10^9/l; verihiutaleiden (PLT) määrä ≥75 × 10^9/l; hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l.

   Munuaisten toiminta Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min. Koagulaatiotoiminto Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN.

7. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Sekä lisääntymiskykyisten mies- että naispotilaiden on oltava valmiita pidättymään kokonaan tai suostumaan käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.
8. Halu ja kyky antaa tietoinen suostumus ja noudattaa protokollamenettelyjä sekä noudattaa seurantakäynnin vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Annoksen nostovaihe: potilaat, joilla tunnetaan muita ajureiden muutoksia kuin KRAS p.G12C, esim. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK jne. (Komutaatioita omaavien potilaiden rekisteröinnistä voidaan keskustella tutkijan kanssa).
2. Annoksen laajennusvaihe: selektiivisten KRAS-estäjien aiempi käyttö.
3. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa, immunoterapiaa ja muuta kasvainten vastaista hoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, paitsi seuraavat: Nitrosourea tai mitomysiini C saivat 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Suun kautta otettavat fluoropyrimidiinit ja pienimolekyyliset lääkkeet 2 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä antoa; Kiinalaiset alkuperälääkkeet, joilla oli kasvainten vastaisia ​​indikaatioita, saatiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
4. Sai muita ei-hyväksyttyjä tutkimuslääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
5. Sinulle on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) tai hänellä on ollut merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
6. Ratkaisemattomat toksisuudet aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta, jotka määritellään sellaisiksi, että ne eivät ole ratkaisseet haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) versiossa 5.0 luokkaa ≤ 1 (poikkeuksia toksisille vaikutuksille, joiden tutkija ei ole arvioinut olevan turvallisuusriski, esim. hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus jne.).
7. Selkäytimen kompressio, aivokalvon etäpesäkkeet, kliinisesti oireet aiheuttavat aivometastaasit tai tarve lisätä steroidiannoksia keskushermoston (CNS) taudin hallintaan; potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat jo hallinnassa, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio ja jotka tarvitsevat systemaattista infektionvastaista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
9. Aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B: B-hepatiittiviruksen pinta-antigeeni [HBsAg] positiivinen HBV DNA:lla ≥2000 IU/ml; hepatiitti C: C-hepatiittiviruksen vasta-ainepositiivinen HCV RNA:lla ≥1000 IU/ml), HIV-vasta-ainepositiivinen, aktiivinen kuppa (kaksinkertainen positiivinen kupan epäspesifisille ja syfilis-spesifisille vasta-aineille), joka ei ole hoidon hallinnassa ja joka ei ole tutkijan määrityksen mukaan sopiva rekisteröitäväksi.
10. Muiden systeemistä hoitoa vaativien keuhkosairaudet tai vakavat keuhkosairaudet, kuten aktiivinen tuberkuloosi, interstitiaalinen keuhkosairaus jne., jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaan suuren riskin;
11. Anamneesissa vakava kardiovaskulaarinen ja aivoverisuonitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vakavat sydämen rytmi- ja johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt ja asteen II-III eteiskammiokatkos, jotka vaativat kliinistä toimenpiteitä; Pidempi QT-aika levossa (QTc > 470 ms naisilla tai > 450 ms miehillä); Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut 3. asteen tai korkeamman asteen kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat ilmenivät 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa; New York Heart Associationin (NYHA) sydämen vajaatoiminta Sydämen toimintaluokitus ≥ II tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %; Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti.
12. Vahva CYP3A:n estäjä tai indusoija, P-glykoproteiinin indusoija tai estäjä, jota käytetään 1 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä antoa tai sitä odotetaan käytettävän tutkimusjakson aikana.
13. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin tässä tutkimuksessa hoidettuja kasvaimia (paitsi pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat parantuneet ja jotka eivät ole uusiutuneet 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista; täysin leikattu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä; täysin resekoitu syöpä in situ, minkä tahansa tyyppinen).
14. Vaikea, tutkijan määrittämä kliinisesti merkittävä ruoansulatuskanavan sairaus, mukaan lukien aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, mahahaava tai aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka ovat saattaneet vaikuttaa merkittävästi lääkkeen imeytymiseen.
15. Aiempi allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille tai adjuvanteille.
16. Keuhkopussin, vatsan tai sydänpussin effuusio, joka on huonosti hallinnassa toimenpiteestä huolimatta (määritelty effuusioksi, joka on kasvanut merkittävästi 2 viikon kuluessa poistamisesta ja on oireellinen ja vaatii uusintapunktion tai muun toimenpiteen).
17. Hallitsematon diabetes mellitus [paastoveren glukoosipitoisuus ≥10 mmol/L ja/tai glykoitunut hemoglobiini (HbA1c) ≥8 %], hallitsematon oireinen hypertyreoosi tai kilpirauhasen vajaatoiminta, hallitsematon oireinen hyperkalsemia tai hypokalsemia.
18. sinulla on hyytymishäiriö tai verenvuototaipumus, mukaan lukien valtimo- tai laskimotromboembolinen tapahtuma tai mikä tahansa hengenvaarallinen verenvuototapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa, tai sinulla on leesio, johon liittyy suuri verisuoni, tai sinulla on tutkijan määrittämä verenvuototaipumus .
19. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
20. Sellaisen sairauden olemassaolo, joka saattaa lisätä tutkimuslääkkeen antamiseen liittyviä riskejä tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan, tai potilaan huono hoitomyöntyvyys tai mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä tekee ilmoittautumisesta epäasianmukaista .