En fase I-studie av SY-5933 hos pasienter med avanserte solide svulster som huser KRAS p.G12C-mutasjonen

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner ≥ 18 år
2. Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) scoret 0-1.
3. Estimert forventet levealder >12 uker.
4. Pasienter må ha minst én vurderbar lesjon i doseeskaleringsdelen og én målbar lesjon i doseutvidelsesdelen per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.

5. I doseeskaleringsdelen må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster som huser KRAS p.G12C-mutasjonen og ha progrediert etter standardbehandling, eller standardbehandling er upassende eller utilgjengelig.

   I doseutvidelsesdelen må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert KRAS p.G12C mutant NSCLC (kohort A) og CRC, PDAC og andre solide svulster (kohort B) og ha progrediert etter standardbehandling, eller standardbehandling er upassende eller utilgjengelig.

6. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   Leverfunksjon Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser. Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger ULN; TBIL≤3×ULN og direkte bilirubin（DBIL）≤1,5×ULN i nærvær av levermetastaser eller med Gilberts syndrom.

   Benmargsfunksjon Ingen blodoverføring eller hematopoetisk stimulatorbehandling innen 7 dager; absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L; antall blodplater (PLT) ≥75×10^9/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

   Nyrefunksjon Kreatininclearance ≥ 50 ml/min. Koagulasjonsfunksjon International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN.

7. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose. Både mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å avstå helt eller samtykke i å bruke en passende prevensjonsmetode under hele studiens varighet og i minst 3 måneder etter siste dose med studiemedisin.
8. Vilje og evne til å gi informert samtykke og følge protokollprosedyrer, og overholde krav til oppfølgingsbesøk.

Ekskluderingskriterier:

1. Dose-eskaleringsfase: pasienter med andre kjente førerendringer enn KRAS p.G12C, f.eks. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, etc. (Innmelding av pasienter med ko-mutasjoner kan diskuteres med utreder).
2. Dose-ekspansjonsfase: tidligere bruk av selektive KRAS-hemmere.
3. Pasienter som fikk kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi og annen antitumorbehandling innen 3 uker før første administrasjon, bortsett fra følgende: Nitrosourea eller mitomycin C ble mottatt innen 6 uker før første administrasjon; Orale fluoropyrimidiner og småmolekylmålrettede legemidler innen 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før første administrasjon; Kinesiske proprietære medisiner med antitumorindikasjoner ble mottatt innen 2 uker før første administrasjon.
4. Fikk andre ikke-godkjente undersøkelsesmedisiner eller behandlinger innen 4 uker før første administrasjon.
5. Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller hatt betydelige traumer innen 4 uker før første administrasjon.
6. Uløste toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling, definert som ikke å ha løst seg til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 grad ≤ 1 (unntak for toksisiteter vurdert av etterforskeren til å være uten sikkerhetsproblem, f.eks. alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet, etc.).
7. Tilstedeværelse av ryggmargskompresjon, meningeale metastaser, klinisk symptomatiske hjernemetastaser, eller behov for økte steroiddoser for å kontrollere sykdom i sentralnervesystemet (CNS); Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser som allerede er under kontroll kan være kvalifisert for denne studien.
8. Pasienter med aktiv infeksjon som trenger systematisk anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før første administrasjon.
9. Aktiv hepatitt (hepatitt B: Hepatitt B virus overflateantigen [HBsAg] positivt med HBV DNA ≥2000 IE/ml; Hepatitt C: Hepatitt C virus antistoff positivt med HCV RNA ≥1000 IE/ml), HIV antistoff positiv, aktiv syfilis (dobbelt positiv for syfilis-uspesifikke og syfilisspesifikke antistoffer) som er ukontrollert av behandling og upassende for registrering som bestemt av etterforskeren.
10. Tilstedeværelse av andre lungesykdommer som krever systemisk behandling eller alvorlige lungesykdommer som aktiv tuberkulose, interstitiell lungesykdom, etc., som etter etterforskerens mening kan påvirke tolkningen av studieresultatene eller sette pasienten i høy risiko;
11. En historie med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, alvorlige hjerterytme- og ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier og grad II-III atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon; Lengre QT-intervall i hvile (QTc > 470 ms for kvinner eller > 450 ms for menn); Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere forekom innen 6 måneder før første administrasjon; Hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) Hjertefunksjonsvurdering ≥ II eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %; Klinisk ukontrollert hypertensjon.
12. Sterk hemmer eller induktor av CYP3A, P-glykoproteininduktor eller inhibitor brukt innen 1 uke eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første administrasjon eller forventes brukt i løpet av studieperioden.
13. Pasienter med andre maligniteter enn svulster behandlet i denne studien (unntatt maligniteter som er kurert og ikke har gjentatt seg innen 2 år før studieregistrering; fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft; fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type).
14. Alvorlig gastrointestinal sykdom av klinisk betydning som bestemt av etterforskeren, inkludert aktiv ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, magesårsykdom eller tidligere kirurgiske prosedyrer som kan ha betydelig påvirket legemiddelabsorpsjonen.
15. Historie med allergi mot studier av legemiddelkomponenter eller hjelpestoffer.
16. Pleurale, abdominale eller perikardiale effusjoner som er dårlig kontrollert til tross for intervensjon (definert som effusjon som har vokst betydelig innen 2 uker etter fjerning og er symptomatisk som krever ny punktering eller annen intervensjon).
17. Ukontrollert diabetes mellitus [fastende blodsukker ≥10 mmol/L og/eller glykert hemoglobin (HbA1c) ≥8 %], ukontrollert symptomatisk hypertyreose eller hypotyreose, ukontrollert symptomatisk hyperkalsemi eller hypokalsemi.
18. Har en koagulasjonsforstyrrelse eller blødningstendens, inkludert en arteriell eller venøs tromboembolisk hendelse eller enhver livstruende blødningshendelse innen 6 måneder før første administrasjon, eller har en lesjon som involverer en større blodåre, eller har en blødningstendens som bestemt av utrederen .
19. Gravide eller ammende kvinner.
20. Tilstedeværelse av enhver tilstand som kan øke risikoen forbundet med administrering av studiemedikamentet eller som kan påvirke tolkningen av studieresultatene, eller dårlig pasientcompliance, eller enhver annen tilstand som, etter utforskerens oppfatning, gjør registreringen upassende .