Un estudio de fase I de SY-5933 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan la mutación KRAS p.G12C

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres ≥ 18 años
2. El estado funcional (PS) del Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) obtuvo una puntuación de 0-1.
3. Esperanza de vida estimada >12 semanas.
4. Los pacientes deben tener al menos una lesión evaluable en la parte de aumento de dosis y una lesión medible en la parte de expansión de dosis según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

5. En la parte de aumento de dosis, los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente que alberguen la mutación KRAS p.G12C y haber progresado después de la terapia estándar, o la terapia estándar es inapropiada o no está disponible.

   En la parte de expansión de dosis, los pacientes deben tener NSCLC con mutación KRAS p.G12C avanzada confirmada histológica o citológicamente (cohorte A) y CCR, PDAC y otros tumores sólidos (cohorte B) y haber progresado después de la terapia estándar, o la terapia estándar es inapropiada. o no disponible.

6. Función adecuada de los órganos como se define a continuación:

   Función hepática Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN), o ≤ 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces el LSN; TBIL≤3×LSN y bilirrubina directa （DBIL）≤1,5×LSN en presencia de metástasis hepáticas o con síndrome de Gilbert.

   Función de la médula ósea Sin transfusión de sangre ni tratamiento con estimulador hematopoyético dentro de los 7 días; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Función renal Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min. Función de coagulación Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN.

7. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Tanto los pacientes masculinos como femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse por completo o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante toda la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
8. Voluntad y capacidad para dar consentimiento informado y seguir los procedimientos del protocolo y cumplir con los requisitos de las visitas de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Fase de aumento de dosis: pacientes con alteraciones conductoras conocidas distintas de KRAS p.G12C, por ejemplo, EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, etc. (La inscripción de pacientes con comutaciones se puede discutir con el investigador).
2. Fase de expansión de dosis: uso previo de inhibidores selectivos de KRAS.
3. Pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia y otros tratamientos antitumorales dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración, excepto lo siguiente: se recibió nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración; Fluoropirimidinas orales y fármacos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera administración; Los medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales se recibieron dos semanas antes de la primera administración.
4. Recibió otros medicamentos o tratamientos en investigación no aprobados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
5. Se ha sometido a una cirugía de órganos importantes (excluida la biopsia con aguja) o ha sufrido un traumatismo significativo en las 4 semanas anteriores a la primera administración.
6. Toxicidades no resueltas de una terapia antitumoral previa, definidas como no haberse resuelto según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 grado ≤ 1 (excepciones para toxicidades que el investigador considere que no representan un problema de seguridad, p. ej. alopecia, neurotoxicidad periférica grado 2, etc.).
7. Presencia de compresión de la médula espinal, metástasis meníngeas, metástasis cerebrales clínicamente sintomáticas o necesidad de mayores dosis de esteroides para controlar la enfermedad del sistema nervioso central (SNC); Los pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que ya están bajo control pueden ser elegibles para este estudio.
8. Pacientes con infección activa que necesitan terapia antiinfecciosa sistemática dentro de las 2 semanas previas a la primera administración.
9. Hepatitis activa (Hepatitis B: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo con ADN del VHB ≥2000 UI/mL; Hepatitis C: anticuerpos del virus de la hepatitis C positivos con ARN del VHC ≥1000 UI/mL), anticuerpos contra el VIH positivos, sífilis activa (doble positivo para anticuerpos no específicos de sífilis y específicos de sífilis) que no está controlado por el tratamiento y es inapropiado para la inscripción según lo determine el investigador.
10. Presencia de otras enfermedades pulmonares que requieran tratamiento sistémico o enfermedades pulmonares graves como tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc., que a juicio del investigador pueden afectar la interpretación de los resultados del estudio o colocar al paciente en alto riesgo;
11. Antecedentes de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular grave, que incluyen, entre otras, anomalías graves del ritmo cardíaco y de la conducción, como arritmias ventriculares y bloqueo auriculoventricular de grado II-III que requieren intervención clínica; Intervalo QT más largo en reposo (QTc > 470 ms para mujeres o > 450 ms para hombres); Se produjeron síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Insuficiencia cardíaca con clasificación de función cardíaca ≥ II de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; Hipertensión clínicamente no controlada.
12. Inhibidor o inductor potente de CYP3A, inductor o inhibidor de la glicoproteína P utilizado dentro de 1 semana o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración o que se espera que se utilice durante el período del estudio.
13. Pacientes con neoplasias malignas distintas de los tumores tratados en este estudio (excepto neoplasias malignas que se curan y no han recurrido dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio; cáncer de piel de células basales y de células escamosas completamente resecado; carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo).
14. Enfermedad gastrointestinal grave de importancia clínica según lo determine el investigador, incluida la colitis ulcerosa activa, la enfermedad de Crohn, la úlcera péptica o procedimientos quirúrgicos previos que puedan haber afectado significativamente la absorción del fármaco.
15. Historial de alergia a los componentes o adyuvantes del fármaco del estudio.
16. Derrames pleurales, abdominales o pericárdicos que no están bien controlados a pesar de la intervención (definidos como un derrame que ha crecido significativamente dentro de las 2 semanas posteriores a su extracción y es sintomático que requiere una nueva punción u otra intervención).
17. Diabetes mellitus no controlada [glucemia en ayunas ≥10 mmol/L y/o hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥8%], hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático no controlado, hipercalcemia o hipocalcemia sintomática no controlada.
18. Tiene un trastorno de la coagulación o tendencia hemorrágica, incluido un episodio tromboembólico arterial o venoso o cualquier episodio hemorrágico potencialmente mortal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración, o tiene una lesión que afecta a un vaso sanguíneo importante, o tiene tendencia hemorrágica según lo determine el investigador. .
19. Mujeres embarazadas o lactantes.
20. Presencia de cualquier condición que pueda aumentar los riesgos asociados con la administración del fármaco del estudio o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio, o cumplimiento deficiente del paciente, o cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que la inscripción sea inapropiada. .