Een fase I-studie van SY-5933 bij patiënten met gevorderde solide tumoren die de KRAS p.G12C-mutatie herbergen

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen ≥ 18 jaar oud
2. De prestatiestatus (PS) van de Eastern Collaboration Oncology Group (ECOG) scoorde 0-1.
3. Geschatte levensverwachting >12 weken.
4. Patiënten moeten ten minste één beoordeelbare laesie hebben in het dosisescalatiegedeelte en één meetbare laesie in het dosisexpansiegedeelte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.

5. In het dosisescalatiegedeelte moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren hebben die de KRAS p.G12C-mutatie herbergen en progressie hebben vertoond na standaardtherapie, anders is standaardtherapie ongepast of niet beschikbaar.

   In het dosisexpansiegedeelte moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde KRAS p.G12C-mutante NSCLC's (cohort A) en CRC's, PDAC's en andere solide tumoren (Cohort B) hebben en progressie hebben na standaardtherapie, anders is standaardtherapie niet geschikt of niet beschikbaar.

6. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Leverfunctie Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), of ≤ 5 maal ULN in aanwezigheid van levermetastasen. Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal ULN; TBIL≤3×ULN en direct bilirubine（DBIL）≤1,5×ULN in aanwezigheid van levermetastasen of met het syndroom van Gilbert.

   Beenmergfunctie Geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulatorbehandeling binnen 7 dagen; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l; aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/l; hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l.

   Nierfunctie Creatinineklaring ≥ 50 ml/min. Stollingsfunctie Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN.

7. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn zich volledig te onthouden of akkoord te gaan met het gebruik van een geschikte anticonceptiemethode gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Bereidheid en vermogen om geïnformeerde toestemming te geven, protocolprocedures te volgen en te voldoen aan de vereisten voor vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Dosis-escalatiefase: patiënten met bekende wijzigingen in de bestuurder anders dan KRAS p.G12C, bijv. EGFR, ALK, ROS1, RET, TRK, enz. (Inschrijving van patiënten met commutaties kan met de onderzoeker worden besproken).
2. Dosisexpansiefase: eerder gebruik van selectieve KRAS-remmers.
3. Patiënten die binnen 3 weken vóór de eerste toediening chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, immunotherapie en andere antitumorbehandelingen kregen, met uitzondering van de volgende gevallen: Nitrosoureum of mitomycine C werd binnen 6 weken vóór de eerste toediening ontvangen; Orale fluoropyrimidines en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening; Chinese merkgeneesmiddelen met antitumorindicaties werden binnen 2 weken vóór de eerste toediening ontvangen.
4. Andere niet-goedgekeurde onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
5. Als u een grote orgaanoperatie heeft ondergaan (exclusief naaldbiopsie) of een aanzienlijk trauma heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
6. Onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als het niet zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 graad ≤ 1 (uitzonderingen voor toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico opleveren, bijv. alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit, enz.).
7. Aanwezigheid van compressie van het ruggenmerg, meningeale metastasen, klinisch symptomatische hersenmetastasen of behoefte aan verhoogde doses steroïden om ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) onder controle te houden; Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die al onder controle zijn, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
8. Patiënten met een actieve infectie die binnen 2 weken vóór de eerste toediening systematische anti-infectieuze therapie nodig hebben.
9. Actieve hepatitis (Hepatitis B: Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief met HBV-DNA ≥2000 IE/ml; Hepatitis C: Hepatitis C-virus-antilichaam positief met HCV-RNA ≥1000 IE/ml), HIV-antilichaampositief, actieve syfilis (dubbele positief voor syfilis-aspecifieke en syfilis-specifieke antilichamen) die niet onder controle zijn door behandeling en niet geschikt zijn voor deelname zoals bepaald door de onderzoeker.
10. Aanwezigheid van andere longziekten die systemische behandeling vereisen of ernstige longziekten zoals actieve tuberculose, interstitiële longziekte, enz., die naar de mening van de onderzoeker de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico kunnen opleveren;
11. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ernstige hartritme- en geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën en graad II-III atrioventriculair blok die klinische interventie vereisen; Langer QT-interval in rust (QTc > 470 msec voor vrouwen of > 450 msec voor mannen); Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening; Hartfalen volgens de New York Heart Association (NYHA) Hartfunctiebeoordeling ≥ II of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%; Klinisch ongecontroleerde hypertensie.
12. Sterke remmer of inductor van CYP3A, P-glycoproteïne-inductor of -remmer gebruikt binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening of zal naar verwachting worden gebruikt tijdens de onderzoeksperiode.
13. Patiënten met andere maligniteiten dan de tumoren die in dit onderzoek zijn behandeld (behalve maligniteiten die zijn genezen en niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; volledig verwijderde basale cel- en plaveiselcelhuidkanker; volledig verwijderd carcinoom in situ van welk type dan ook).
14. Ernstige gastro-intestinale aandoeningen van klinische betekenis, zoals vastgesteld door de onderzoeker, waaronder actieve colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, maagzweren of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie van het geneesmiddel aanzienlijk kunnen hebben beïnvloed.
15. Geschiedenis van allergie voor het onderzoeken van geneesmiddelcomponenten of adjuvantia.
16. Pleurale, abdominale of pericardiale effusies die ondanks interventie slecht onder controle zijn (gedefinieerd als effusie die binnen twee weken na verwijdering aanzienlijk is toegenomen en symptomatisch is en een nieuwe punctie of andere interventie vereist).
17. Ongecontroleerde diabetes mellitus [nuchtere bloedglucose ≥10 mmol/l en/of geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≥8%], ongecontroleerde symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie, ongecontroleerde symptomatische hypercalciëmie of hypocalciëmie.
18. Als u een stollingsstoornis of neiging tot bloeden heeft, waaronder een arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenis of een levensbedreigende bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening, of als u een laesie heeft waarbij een groot bloedvat betrokken is, of als u een neiging tot bloeden heeft, zoals vastgesteld door de onderzoeker. .
19. Zwangere of zogende vrouwen.
20. Aanwezigheid van een aandoening die de risico's die gepaard gaan met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden, of een slechte therapietrouw van de patiënt, of een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de inschrijving ongepast maakt .