肺がん患者を対象としたロルラチニブとラムシルマブの併用研究

包含基準:

• 書面によるインフォームドコンセント
• 年齢 > 18 歳
• 転移性または再発性の生検で証明された非小細胞肺がん
• 腫瘍または血漿から得られた物質に対する次世代シーケンス (NGS) または IHC によって同定された ALK 融合
• 以前に照射されていない測定可能な（RECIST 1.1）指標病変
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70%

• 適切な臓器機能は次のように定義されます: ANC ≥1.5 × 10^9 /L、血小板 ≥100 × 10^9/L、ヘモグロビン ≥ 9 g/dL、INR ≤ 1.5、PTT または aPTT <1.5x ULN、総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (総ビリルビンが ULN の 2.0 倍以下で、直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可されます)、AST ≤ 3 × ULN、ALT ≤ 3 × ULN または肝転移がある場合は 5 × ULN、Cr ≤ 1.5 ULN または CrCl ≥ 40 mL/min。 Cr の場合

  ≧ 1.5x ULN、クレアチニンクリアランスを計算するために 24 時間の採尿を実行する必要がある

  ° 患者の尿タンパクがディップスティックまたはルーチン尿検査 (UA) で 1+ 以下である。尿ディップスティックまたは日常分析が 2+ 以上の場合、このプロトコールに参加するには、24 時間の尿採取でタンパク質が 24 時間で 1000 mg 未満であることが証明されなければなりません。

• 全用量の抗凝固療法を受けている患者は、活動性出血や出血リスクの高い病的状態（例：腫瘍浸潤など）の兆候がなく、治験登録前の少なくとも14日間、安定した用量の経口抗凝固剤または低分子量ヘパリンを投与されていなければならない。主要血管または既知の静脈瘤）。 ワルファリンを服用している患者はINR ≤ 3.0でなければなりません。
• 患者は、治療開始前に、残存する脱毛症または末梢神経障害（グレード2までは認められる）を除き、以前の治療による急性影響から回復していなければならない（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン5、グレード1以下）。
• コホート 1 の患者は、転移環境では治療歴がありません。 補助化学療法による事前の治療は許可されています
• コホート 2 の患者は、アレクチニブ、ブリガチニブ、またはセリチニブを含む少なくとも 1 つの第 2 世代 ALK TKI が進行しているか、耐性がありません。
• 患者は化学療法だけでなく複数の ALK TKI も受けている可能性がありますが、これらの治療のうちの 1 つは第 2 世代 ALK TKI によるものでなければなりません。
• ラムシルマブの催奇形性は不明であるため、性的に活動的な患者は閉経後であるか、外科的に無菌であるか、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法）を使用している必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性患者は、プロトコール療法の初回投与前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

除外基準:

• ロルラチニブまたはラムシルマブへの曝露歴がある
• ステロイドまたは放射線療法による治療を必要とする症候性の不安定な脳転移。 臨床的に安定した脳転移のある患者（治療歴または未治療）が対象となる
• 授乳中または妊娠中の女性
• プロトコールに基づく治療開始後 2 週間以内に大規模な放射線療法を行った場合
• プロトコールによる治療開始から4週間以内の大手術、またはプロトコール治療の初回投与前の7日以内の小手術/皮下静脈アクセス装置の留置
• 前回の化学療法から 3 週間以内、免疫療法から 4 週間以内、治験治療から 2 週間以内
• -登録前12週間以内に重大な出血疾患またはグレード3以上の出血エピソードがある。 登録前8週間以内に肉眼的喀血（小さじ1/2以上の真っ赤な血と定義）の病歴がある患者は除外される。
• -プロトコル治療の初回投与前の12週間以内に、深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）またはその他の重大な血栓塞栓症イベントの新規または診断歴。 プロトコール治療の 12 週間以上前に血栓塞栓性イベントが診断された患者は、上記で概説した安定用量の抗凝固療法を受けている場合に適格です。 静脈ポートまたはカテーテル血栓症、または表在静脈血栓症は重大なイベントとはみなされません
• -6か月以内の消化管穿孔および/または瘻孔または腸閉塞、または登録前の穿孔の危険因子
• Child-Pugh B以上の肝硬変または肝硬変（程度は問わない）、および肝性脳症または肝硬変に起因する臨床的に意味のある腹水の病歴がある。 臨床的に意味のある腹水は、利尿薬または穿刺を必要とする肝硬変による腹水として定義されます。
• -高血圧介入にもかかわらず、研究治療開始前の収縮期血圧≧160mmHgまたは拡張期血圧≧100mmHgとして定義される、制御されていない高血圧症
• 登録後28日以内の重篤または治癒していない創傷、潰瘍、または骨折
• 主要な血管浸潤または癌による包囲の放射線学的証拠、または腫瘍内キャビテーションの放射線学的証拠
• 活動性の全身性細菌感染症（治験治療開始時に抗生物質の静脈内投与が必要）、真菌感染症、または検出可能なウイルス感染症（既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎を伴う既知のヒト免疫不全ウイルス陽性[例えば、B型肝炎表面抗原陽性など） ]。 入学には審査は必要ありません。
• -登録前6か月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、NYHAクラスIII以上のうっ血性心不全、脳血管障害または一過性虚血発作を含む動脈血栓塞栓症イベントまたは動脈血栓塞栓症イベント
• 治験中に計画的または大規模な手術が予定されている

• 登録後7日以内に以下のいずれかの慢性療法を行っている：

  • 抗血小板薬（クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アナグレリドなど）
  • アスピリンは 1 日あたり 325 mg まで許可されています
• 研究者の意見では、患者が研究を完了するかインフォームドコンセント文書に署名する能力を制限すると考えられる、制御されていない重篤な医学的疾患または心理的状態
• やむを得ず強力なCYP3A誘導剤または阻害剤を使用している患者（薬剤のリストについては表15.4を参照）