A lorlatinib és a ramucirumab kombinációjának vizsgálata tüdőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásos beleegyezés
• Életkor 18 év felett
• Áttétes vagy visszatérő, biopsziával igazolt, nem kissejtes tüdőrák
• ALK-fúziót a következő generációs szekvenálás (NGS) vagy IHC azonosítása tumorból vagy plazmából nyert anyagon
• Mérhető (RECIST 1.1) indikátoros elváltozás, amelyet korábban nem sugároztak be
• Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥ 70%

• A megfelelő szervműködés a következőképpen definiálható: ANC ≥1,5 × 10^9 /L, vérlemezkék ≥100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 9 g/dl, INR ≤ 1,5, PTT vagy aPTT <1,5x ULN, összbilirubin ≤115. × ULN (Gilbert-szindrómás betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szorosa a normálértéknek és a direkt bilirubin a normál határokon belül megengedett), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN májmetasztázisok esetén, Cr ≤ 1,5 ULN vagy CrCl ≥ 40 ml/perc. Ha a Cr

  ≥ 1,5x ULN, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni a kreatinin-clearance kiszámításához

  °A páciens vizeletfehérje értéke ≤1+ a mérőpálcán vagy a rutin vizeletvizsgálaton (UA); ha a vizeletmérő pálca vagy a rutin analízis értéke ≥2+, a 24 órás fehérjevizsgálatnak 1000 mg fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt, hogy részt vegyen ebben a protokollban).

• A teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil dózisú orális antikoagulánst vagy alacsony molekulatömegű heparint kell kapniuk a vizsgálatba való belépés előtt legalább 14 napig aktív vérzés vagy a vérzés magas kockázatával járó kóros állapot (pl. tumor invázió) jelei nélkül. nagyobb erek vagy ismert visszér). A warfarint szedő betegek INR-jének ≤ 3,0-nak kell lennie
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] verzió 5, Grade ≤1) a korábbi terápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopecia vagy perifériás neuropátia (legfeljebb a 2. fokozatot) a kezelés megkezdése előtt.
• Az 1. kohorszba tartozó betegek metasztatikus környezetben kezeletlenek lesznek. Előzetes adjuváns kemoterápiás kezelés megengedett
• A 2. kohorszban lévő betegek legalább egy második generációs ALK TKI-vel, beleértve az alektinibet, brigatinibet vagy ceritinibet, előrehaladott állapotban vannak, vagy intoleránsak lesznek.
• A betegek több ALK TKI-t és kemoterápiát is kaphattak, de ezek közül az egyik kezelést a második generációs ALK TKI-vel kellett végezni.
• Mivel a ramucirumab teratogenitása nem ismert, a betegnek, ha szexuálisan aktív, posztmenopauzában kell lennie, műtétileg sterilnek kell lennie, vagy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia (hormonális vagy barrier módszer).
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a protokollterápia első adagja előtt 7 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi lorlatinib vagy ramucirumab expozíció
• Tünetekkel járó, instabil agyi metasztázis, amely szteroid- vagy sugárkezelést igényel. Klinikailag stabil agyi metasztázisokkal rendelkező (korábban kezelt vagy nem kezelt) betegek alkalmasak
• Szoptató vagy terhes nők
• Jelentős sugárkezelés a kezelés megkezdését követő 2 héten belül a protokoll szerint
• Nagy műtét a kezelés megkezdését követő 4 héten belül protokoll szerint vagy kisebb műtét/szubkután vénás eszköz elhelyezése a protokoll terápia első adagját megelőző 7 napon belül
• Kevesebb, mint 3 hét az előző kemoterápia óta, 4 hét az immunterápia óta, és 2 hét minden vizsgálati terápia óta
• Jelentős vérzési rendellenességek vagy ≥3 fokozatú vérzési epizód a felvételt megelőző 12 héten belül. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében bruttó hemoptysis (definíció szerint ≥ 1/2 teáskanálnyi élénkvörös vér volt) a felvételt megelőző 8 héten belül, kizárásra kerülnek.
• Mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) vagy egyéb jelentős thromboemboliás esemény újonnan vagy anamnézisében diagnosztizáltak a protokollterápia első adagját megelőző 12 hétben. Azok a betegek, akiknél a thromboemboliás eseményeket több mint 12 héttel a protokollterápia előtt diagnosztizálták, akkor jogosultak, ha a fent leírtak szerint stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak. A vénás port vagy katéteres trombózis vagy a felületes vénás trombózis nem számít jelentős eseménynek
• GI-perforáció és/vagy fisztula vagy bélelzáródás 6 hónapon belül, vagy a perforáció kockázati tényezői a felvétel előtt
• Child-Pugh B vagy nagyobb cirrhosis vagy cirrhosis (bármilyen fokú), és a kórelőzményben szerepelt hepatikus encephalopathia vagy klinikailag jelentős cirrhosisból eredő ascites. A klinikailag jelentõs ascites a cirrhosisból eredõ ascites, amely diuretikumot vagy paracentézist igényel.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt, a hipertóniás beavatkozás ellenére, kontrollálatlan magas vérnyomás, mint szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm
• Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés a felvételt követő 28 napon belül
• Radiológiailag dokumentált bizonyíték a nagy vérerek inváziójára vagy rák általi beburkolására, vagy a tumoron belüli kavitáció radiográfiai bizonyítéka
• Aktív szisztémás bakteriális fertőzés (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immundeficiencia vírus pozitivitás ismert aktív hepatitis B vagy C fertőzéssel [például hepatitis B felületi antigén pozitív ]. A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
• Artériás thromboticus vagy artériás thromboemboliás esemény, beleértve a szívinfarktust, instabil anginát, pangásos szívelégtelenséget ≥ NYHA III osztály, cerebrovascularis balesetet vagy tranziens ischaemiás rohamot a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Tervezett elektív vagy nagyobb műtét a próba során

• Krónikus terápia az alábbiak bármelyikével a beiratkozást követő 7 napon belül:

  • Thrombocyta-aggregáció gátló szerek (például klopidogrél, tiklopidin, dipiridamol vagy anagrelid)
  • Az aszpirin napi 325 mg-ig megengedett
• Súlyos ellenőrizetlen egészségügyi rendellenességek vagy pszichológiai állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint korlátoznák a páciens képességét a vizsgálat befejezésére vagy a beleegyező nyilatkozat aláírására.
• Elkerülhetetlenül erős CYP3A induktort vagy inhibitort használó betegek (a szerek listáját lásd a 15.4 táblázatban)