Eine Studie zu Lorlatinib in Kombination mit Ramucirumab bei Menschen mit Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung
• Alter >18 Jahre alt
• Metastasierter oder rezidivierender, durch Biopsie nachgewiesener nichtkleinzelliger Lungenkrebs
• ALK-Fusion, identifiziert durch Next-Generation-Sequencing (NGS) oder IHC an aus Tumor oder Plasma gewonnenem Material
• Messbare (RECIST 1.1) Indikatorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %

• Angemessene Organfunktion, definiert wie folgt: ANC ≥1,5 × 10^9/L, Blutplättchen ≥100 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 9 g/dl, INR ≤ 1,5, PTT oder aPTT <1,5x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,0-fachem ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig), AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen, Cr ≤ 1,5 ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min. Wenn Cr ist

  ≥ 1,5x ULN muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden

  °Das Urinprotein des Patienten ist ≤1+ bei der Messung mit dem Peilstab oder bei der routinemäßigen Urinanalyse (UA); Wenn der Urinmessstab oder die Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen.

• Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, müssen vor der Aufnahme in die Studie mindestens 14 Tage lang eine stabile Dosis eines oralen Antikoagulans oder Heparins mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, ohne Anzeichen einer aktiven Blutung oder eines pathologischen Zustands, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumorinvasion). große Gefäße oder bekannte Varizen). Patienten unter Warfarin müssen einen INR ≤ 3,0 haben
• Die Patienten müssen sich vor Beginn der Therapie von den akuten Auswirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5, Grad ≤1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie (bis Grad 2 zulässig).
• Patienten in Kohorte 1 werden im metastasierten Umfeld therapienaiv sein. Eine vorherige Behandlung mit adjuvanter Chemotherapie ist zulässig
• Patienten in Kohorte 2 weisen eine Krankheitsprogression auf oder haben eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem ALK-TKI der zweiten Generation, einschließlich Alectinib, Brigatinib oder Ceritinib.
• Die Patienten haben möglicherweise mehrere ALK-TKIs sowie eine Chemotherapie erhalten, eine dieser Behandlungen muss jedoch mit einem ALK-TKI der zweiten Generation erfolgt sein.
• Da die Teratogenität von Ramucirumab nicht bekannt ist, muss der Patient, wenn er sexuell aktiv ist, postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine wirksame Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethoden) anwenden.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Lorlatinib oder Ramucirumab
• Symptomatische, instabile Hirnmetastasen, die eine Therapie mit Steroiden oder Strahlentherapie erfordern. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit klinisch stabilen Hirnmetastasen (vorbehandelt oder unbehandelt).
• Frauen, die stillen oder schwanger sind
• Größere Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn gemäß Protokoll
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn gemäß Protokoll oder kleinere Operation/Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
• Weniger als 3 Wochen seit der vorherigen Chemotherapie, 4 Wochen seit der Immuntherapie und 2 Wochen seit einer Prüftherapie
• Erhebliche Blutungsstörungen oder Blutungsepisoden Grad ≥3 innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung. Patienten mit grober Hämoptyse in der Vorgeschichte (definiert als hellrotes Blut von ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung werden ausgeschlossen
• Neue oder frühere Diagnose einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) oder eines anderen signifikanten thromboembolischen Ereignisses in den 12 Wochen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, die >12 Wochen vor der Protokolltherapie diagnostiziert wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie wie oben beschrieben stabile Antikoagulationsdosen erhalten. Venöse Port- oder Katheterthrombosen oder oberflächliche Venenthrombosen gelten nicht als bedeutsame Ereignisse
• Magen-Darm-Perforation und/oder Fistel oder Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten oder Risikofaktoren für eine Perforation vor der Einschreibung
• Child-Pugh-B- oder höher-Zirrhose oder Zirrhose (jeden Grads) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg, vor Beginn der Studienbehandlung, trotz hypertensiver Intervention
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme
• Radiologisch dokumentierter Nachweis einer größeren Invasion oder Umhüllung von Blutgefäßen durch Krebs oder radiologischer Nachweis einer intratumoralen Kavitation
• Aktive systemische bakterielle Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika erfordert), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (z. B. bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C [z. B. positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen). ]. Für die Einschreibung ist kein Screening erforderlich.
• Arterielles thrombotisches Ereignis oder arterielles thromboembolisches Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klasse III, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Geplanter elektiver oder größerer chirurgischer Eingriff während der Studie

• Chronische Therapie mit einer der folgenden Behandlungen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung:

  • Thrombozytenaggregationshemmer (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder Anagrelid)
  • Aspirin bis zu 325 mg/Tag ist erlaubt
• Schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störungen oder psychische Zustände, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Patienten einschränken würden, die Studie abzuschließen oder eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit unvermeidbarer Anwendung starker CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren (Liste der Wirkstoffe siehe Tabelle 15.4)