Um estudo de lorlatinibe em combinação com ramucirumabe em pessoas com câncer de pulmão

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito
• Idade >18 anos
• Câncer de pulmão de células não pequenas metastático ou recorrente, comprovado por biópsia
• Fusão ALK identificada por sequenciamento de próxima geração (NGS) ou IHC em material obtido de tumor ou plasma
• Lesão indicadora mensurável (RECIST 1.1) não irradiada anteriormente
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%

• Função orgânica adequada definida como segue: ANC ≥1,5 × 10^9 /L, plaquetas ≥100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,5, PTT ou aPTT <1,5x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos), AST ≤ 3 × LSN, ALT ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 x LSN no cenário de metástases hepáticas, Cr ≤ 1,5 LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min. Se Cr for

  ≥ 1,5x LSN, uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina deve ser realizada

  °A proteína urinária do paciente é ≤1+ na tira reagente ou no exame de urina de rotina (UA); se a tira reagente de urina ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo).

• Os pacientes em uso de anticoagulação em dose completa devem receber uma dose estável de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular por um mínimo de 14 dias antes da inscrição no estudo, sem sinais de sangramento ativo ou condição patológica que apresente um alto risco de sangramento (por exemplo, invasão de tumor grandes vasos ou varizes conhecidas). Pacientes em uso de varfarina devem ter INR ≤ 3,0
• Os pacientes devem ter se recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5 Grau ≤1) dos efeitos agudos da terapia anterior, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica (até grau 2 permitido) antes do início da terapia
• Os pacientes da coorte 1 serão virgens de tratamento no cenário metastático. É permitido tratamento prévio com quimioterapia adjuvante
• Os pacientes da coorte 2 terão progredido ou serão intolerantes a pelo menos um ALK TKI de segunda geração, incluindo alectinibe, brigatinibe ou ceritinibe.
• Os pacientes podem ter recebido múltiplos ALK TKIs, bem como quimioterapia, mas um desses tratamentos deve ter sido com um ALK TKI de segunda geração.
• Como a teratogenicidade do ramucirumabe não é conhecida, a paciente, se sexualmente ativa, deve estar na pós-menopausa, ser cirurgicamente estéril ou usar métodos contraceptivos eficazes (métodos hormonais ou de barreira).
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes da primeira dose do protocolo de terapia.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a lorlatinibe ou ramucirumabe
• Metástase cerebral sintomática e instável que requer terapia com esteróides ou radioterapia. Pacientes com metástases cerebrais clinicamente estáveis ​​(previamente tratadas ou não tratadas) são elegíveis
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas
• Radioterapia importante dentro de 2 semanas após o início do tratamento no protocolo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento no protocolo ou cirurgia menor/colocação do dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia do protocolo
• Menos de 3 semanas desde a quimioterapia anterior, 4 semanas desde a imunoterapia e 2 semanas desde qualquer terapia experimental
• Distúrbios hemorrágicos significativos ou episódio de sangramento de grau ≥3 nas 12 semanas anteriores à inscrição. Pacientes com histórico de hemoptise macroscópica (definida como sangue vermelho brilhante ≥1/2 colher de chá) nas 8 semanas anteriores à inscrição serão excluídos
• Novo ou histórico de diagnóstico de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) ou outro evento tromboembólico significativo nas 12 semanas anteriores à primeira dose do protocolo de terapia. Pacientes com eventos tromboembólicos diagnosticados> 12 semanas antes do protocolo de terapia são elegíveis se estiverem em doses estáveis ​​de anticoagulação conforme descrito acima. Trombose venosa de porta ou cateter ou trombose venosa superficial não são considerados eventos significativos
• Perfuração GI e/ou fístula ou obstrução intestinal dentro de 6 meses ou fatores de risco para perfuração antes da inscrição
• Cirrose Child-Pugh B ou superior ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite por cirrose que requer diuréticos ou paracentese
• Hipertensão não controlada, definida como PA sistólica ≥160 mm Hg ou PA diastólica ≥100 mm Hg, antes do início do tratamento do estudo, apesar da intervenção hipertensiva
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias após a inscrição
• Evidência radiologicamente documentada de invasão ou encapsulamento de grandes vasos sanguíneos por câncer ou evidência radiográfica de cavitação intratumoral
• Infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B positivo ]. A triagem não é necessária para inscrição.
• Evento trombótico arterial ou evento tromboembólico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ≥ classe III da NYHA, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, nos 6 meses anteriores à inscrição
• Cirurgia eletiva ou de grande porte planejada durante o estudo

• Terapia crônica com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias após a inscrição:

  • Agentes antiplaquetários (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol ou anagrelida)
  • Aspirina até 325 mg/dia é permitida
• Distúrbios médicos graves não controlados ou condições psicológicas que, na opinião do investigador, limitariam a capacidade do paciente de concluir o estudo ou assinar um documento de consentimento informado
• Pacientes com uso inevitável de indutores ou inibidores fortes do CYP3A (ver tabela 15.4 para lista de agentes)