Исследование Лорлатиниба в комбинации с Рамуцирумабом у людей с раком легких

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие
• Возраст >18 лет
• Метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, подтвержденный биопсией.
• Слияние ALK, выявленное с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) или ИГХ на материале, полученном из опухоли или плазмы
• Измеримое (RECIST 1.1) индикаторное поражение, ранее не подвергавшееся облучению
• Статус Карновского (KPS) ≥ 70%

• Адекватная функция органа определяется следующим образом: АЧН ≥1,5 × 10^9/л, тромбоциты ≥100 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл, МНО ≤ 1,5, ЧТВ или аЧТВ <1,5x ВГН, общий билирубин ≤ 1,5. × ВГН (допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином в 2,0 раза выше ВГН и прямым билирубином в пределах нормы), АСТ ≤ 3 × ВГН, АЛТ ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 × ВГН при метастазах в печени, Cr ≤ 1,5 ВГН или CrCl ≥ 40 мл/мин. Если Кр

  ≥ 1,5x ВГН, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина

  °Белок в моче пациента составляет ≤1+ по щупу или рутинному анализу мочи (UA); если тест-полоска или рутинный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы можно было участвовать в этом протоколе).

• Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина в течение как минимум 14 дней до включения в исследование, без признаков активного кровотечения или патологического состояния, которое несет высокий риск кровотечения (например, прорастание опухоли). крупных сосудов или известных варикозно расширенных вен). Пациенты, принимающие варфарин, должны иметь МНО ≤ 3,0.
• До начала терапии пациенты должны выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] версия 5, степень ≤1) от острых последствий предшествующей терапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии (допускается до 2 степени).
• Пациенты в когорте 1 не будут ранее получать лечение в случае метастатического поражения. Допускается предварительное лечение адъювантной химиотерапией.
• У пациентов в когорте 2 будет прогрессирование или непереносимость по крайней мере одного ИТК ALK второго поколения, включая алектиниб, бригатиниб или церитиниб.
• Пациенты могли получать несколько ALK TKI, а также химиотерапию, но один из этих методов лечения должен был проводиться с использованием ALK TKI второго поколения.
• Поскольку тератогенность рамуцирумаба неизвестна, пациентка, если она сексуально активна, должна находиться в постменопаузе, быть хирургически стерильной или использовать эффективные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы).
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы протокольной терапии.

Критерий исключения:

• Предыдущее воздействие лорлатиниба или рамуцирумаба
• Симптоматические нестабильные метастазы в головной мозг, требующие терапии стероидами или лучевой терапии. К участию допускаются пациенты с клинически стабильными метастазами в головной мозг (ранее леченные или нелеченные).
• Женщины, кормящие грудью или беременные
• Массивная лучевая терапия в течение 2 недель после начала лечения по протоколу
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала лечения по протоколу или небольшая операция/установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии
• Менее 3 недель после предыдущей химиотерапии, 4 недель после иммунотерапии и 2 недель после любой исследуемой терапии.
• Значительные нарушения свертываемости крови или эпизод кровотечения ≥3 степени в течение 12 недель до включения в исследование. Пациенты с сильным кровохарканьем в анамнезе (определяемым как ярко-красная кровь объемом ≥1/2 чайной ложки) в течение 8 недель до включения в исследование будут исключены.
• Новый диагноз тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ЛЭ) или другого значительного тромбоэмболического события в анамнезе за 12 недель до приема первой дозы протокольной терапии. Пациенты с тромбоэмболическими явлениями, диагностированными >12 недель до протокольной терапии, имеют право на участие в программе, если они принимают стабильные дозы антикоагулянтов, как указано выше. Тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются значимыми событиями.
• Перфорация ЖКТ и/или свищ или непроходимость кишечника в течение 6 месяцев или факторы риска перфорации до включения в исследование
• Цирроз печени по шкале Чайлд-Пью или выше или цирроз печени (любой степени) и печеночная энцефалопатия в анамнезе или клинически значимый асцит, возникший в результате цирроза печени. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий применения диуретиков или парацентеза.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст. до начала исследуемого лечения, несмотря на гипертоническое вмешательство.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней с момента регистрации.
• Рентгенологически документированные доказательства инвазии или закупорки крупных кровеносных сосудов раком или рентгенологические доказательства внутриопухолевой кавитации.
• Активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека с известным активным гепатитом B или C [например, положительный поверхностный антиген гепатита B) ]. Для зачисления скрининг не требуется.
• Артериальное тромботическое событие или артериальное тромбоэмболическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность ≥ класса III по NYHA, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Планируемая плановая или серьезная операция во время исследования.

• Хроническая терапия любым из следующих препаратов в течение 7 дней после включения:

  • Антиагреганты (такие как клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол или анагрелид)
  • Разрешен аспирин до 325 мг/сут.
• Серьезные неконтролируемые медицинские расстройства или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, ограничивают способность пациента завершить исследование или подписать документ об информированном согласии.
• Пациенты с неизбежным применением сильных индукторов или ингибиторов CYP3A (список препаратов см. в таблице 15.4)